藥物雜質
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什麼是藥物雜質[1]
藥物雜質是指在藥物生產、貯存過程中引進或產生的有效成分以外的其他化學物質。
藥物雜質的分類[2]
在藥物研發中雜質的研究貫穿其整個階段，是保證藥品質量的重要內容。藥品中的雜質分類通常有四種方法：
①按理化性質分類：有機雜質、無機雜質及殘留溶劑。
②按來源分類：工藝雜質(包括合成中未反應完全的反應物及試劑、中間體、副產物等)、降解產物、從反應物及試劑中混入的雜質等。
③按毒性分類：毒性雜質和普通雜質等。
④按化學結構分類：其它甾體、其它生物鹼、幾何異構體、光學異構體和聚合物等。
藥物雜質的來源[3]
藥物雜質一般與特定藥物相關，可分為有機雜質和無機雜質。源於以下幾個方面：
(1)源於藥品生產過程中普遍使用的溶媒、催化劑等。如氨苄青黴素鈉在提純過程中，有機溶蝶因結合情況和乾燥條件的同、存在不同程度的殘留，如二氯甲烷、異丙醇、丙酮等：丁胺卡耶黴素在生產過程中需用已醇進行多次重結晶精製 原料藥中殘留的乙醇等。
(2)反應不完全而存在的反應原料，反應初始複合物、合成中間產物、副產品等與台成過程相關的物質。如對乙酰氨基酚生產中乙酰化反應為可逆反應．終產物中必然會殘留對氨基酚。
(3)貯存過程中的氧化、分解、水解產物。如麻醉乙醚在貯存過程中遇空氣易氧化成有毒的過氧化物；甘汞放置較久或保存不好，能分解生成劇毒的升汞與汞；對乙酰氨基酚有一定穩定性，但在潮濕情況下，長期受熱，能自行分解，生成對氯基酚，也能進一步氧化及縮合，產生新的雜質。硫酸奈替米星註射劑對熱不穩定，藥液本身的pH值、安瓿氮氣的充量及穩定劑用量配比(在處方允許範圍內)對註射劑在貯存期內的變色影響很大，可帶來雜質。
(4)手性化舍物中的光學異構體。隨著立體化學和對映體選擇性在藥物開發和評價中的重要性逐漸被人們認識，在手性化合物合成過程中，由於差向異構化作用或立體化學互變，會產生光學異構體。對光學活性體的藥物而言，其消旋物和手性對映體都是雜質。
(5)藥物的多種晶型。一些藥物由於晶型不同在藥教及其它方面產生的差異已經逐步得到徵實。如廣譜驅蟲藥甲苯咪唑有A，B，C三種品型，其中C為有效晶型，B型未經藥理試驗證實其作用，而A則為無效晶型。中國藥典1990年版及1995年版均規定用紅外分光光度法檢查A型雜質不得超過10％。
(6)動、植物藥物提取物中除有效成分生物鹼揮髮油、有機酸等小分子外，還存在分子量較大的蛋白質、鞣質，澱粉，樹脂等雜質。
(7)放射藥品中的衰減物質。
(8)生物工程製品中異常表達的蛋白質。
(9)重金屬及無機鹽。如使用金屬工具，或用不耐酸、不耐鹼的器皿等會引入重金屬；中成藥中殘留農藥；原生於自然界的多種礦物藥一般有同族礦物、共生礦物及泥土(多為粘土)共生；因此夾雜多種雜質甚至含有毒性成分如砷等重金屬。
藥物雜質的控制[3]
藥物中的雜質影響了藥物的穩定性及用藥安壘性，因此有必要在藥品生產和貯存過程中控制雜質的含量。雜質檢查是控製藥品質量的一項重要指標。常用的雜質檢測方法有化學分析方法，如HPLC，氣相色譜、紫外和紅外光譜，薄層色譜分析以及毛細管區帶電泳(CZE)、高效毛細管電泳(HPCE)、膠囊電動力學色譜法(MEKC)等，這些分析方法靈敏度高，可靠性好，廣泛應用於藥品含量和雜質檢測。如人們採用HPLC法，可以將鹽酸西替利嗪與雜質[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪完壘分離 用相色譜法可測定甲硝唑中環氧乙烷的殘留量；毛細管氣相色譜法測定吡喹酮中5種有機溶劑乙醇，丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯，苯的殘留量；離子色譜法(IC)可分離BMS—l81866-02中的amylamine和BMS-188494-04中的三丁胺。高效毛細管電泳(HPCE)成功分離測定了枸櫞酸托瑞米芬的Z，E異構體及四環素中的雜質脫水四環素、4-差向四環素，脫水差向四環素等。目前還常採用多法聯 (如液相色譜-質譜聯用技術)，可更有效地提高方法的靈敏度。
隨著分析手段的不斷提高，雜質的檢測方法不斷得以改進，能較好的進行分離、鑒定藥品中的雜質，從而能進一步評價其毒副作用。同時，弄清雜質的性質對改進生產工藝也有指導作用，利於產品質量的提高。如採用CZE可檢測分析吡喹酮中小同有機溶劑的殘留量，對有機溶劑的選用就具有指導作用。
保證藥物的質量，除了提高檢測手段，控制雜質水平外，最重要的是採取適當方法降低雜質含量。常採用的方法有：①控制合成路線及生產條件，提高產品質量；②通過物理或化學方法，精製處理去除雜質；③對消旋物進行拆分：④改善貯存條件，添加穩定劑、緩衝劑或防腐劑，避免空氣中的氧或二氧化碳的影響等。
雜質控製程度，受清除雜質技術水平的影響；另外，如果除占雜質方法較複雜，操作困難，導致生產成本增高，就會阻礙生產的發展。因此，在不影響療效、製劑、貯存和人體健康的原則，對可能存在的雜質允許有一定限量。
