药物杂质

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什么是药物杂质[1]

  药物杂质是指在药物生产、贮存过程中引进或产生的有效成分以外的其他化学物质。

药物杂质的分类[2]

  在药物研发中杂质的研究贯穿其整个阶段,是保证药品质量的重要内容。药品中的杂质分类通常有四种方法:

  ①按理化性质分类:有机杂质、无机杂质及残留溶剂

  ②按来源分类:工艺杂质(包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等)、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。

  ③按毒性分类:毒性杂质和普通杂质等。

  ④按化学结构分类:其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。

药物杂质的来源[3]

  药物杂质一般与特定药物相关,可分为有机杂质和无机杂质。源于以下几个方面:

  (1)源于药品生产过程中普遍使用的溶媒、催化剂等。如氨苄青霉素钠在提纯过程中,有机溶蝶因结合情况和干燥条件的同、存在不同程度的残留,如二氯甲烷、异丙醇、丙酮等:丁胺卡耶霉素在生产过程中需用已醇进行多次重结晶精制 原料药中残留的乙醇等。

  (2)反应不完全而存在的反应原料,反应初始复合物、合成中间产物、副产品等与台成过程相关的物质。如对乙酰氨基酚生产中乙酰化反应为可逆反应.终产物中必然会残留对氨基酚。

  (3)贮存过程中的氧化、分解、水解产物。如麻醉乙醚在贮存过程中遇空气易氧化成有毒的过氧化物;甘汞放置较久或保存不好,能分解生成剧毒的升汞与汞;对乙酰氨基酚有一定稳定性,但在潮湿情况下,长期受热,能自行分解,生成对氯基酚,也能进一步氧化及缩合,产生新的杂质。硫酸奈替米星注射剂对热不稳定,药液本身的pH值、安瓿氮气的充量及稳定剂用量配比(在处方允许范围内)对注射剂在贮存期内的变色影响很大,可带来杂质。

  (4)手性化舍物中的光学异构体。随着立体化学和对映体选择性在药物开发和评价中的重要性逐渐被人们认识,在手性化合物合成过程中,由于差向异构化作用或立体化学互变,会产生光学异构体。对光学活性体的药物而言,其消旋物和手性对映体都是杂质。

  (5)药物的多种晶型。一些药物由于晶型不同在药教及其它方面产生的差异已经逐步得到征实。如广谱驱虫药甲苯咪唑有A,B,C三种品型,其中C为有效晶型,B型未经药理试验证实其作用,而A则为无效晶型。中国药典1990年版及1995年版均规定用红外分光光度法检查A型杂质不得超过10%。

  (6)动、植物药物提取物中除有效成分生物碱挥发油、有机酸等小分子外,还存在分子量较大的蛋白质、鞣质,淀粉,树脂等杂质。

  (7)放射药品中的衰减物质。

  (8)生物工程制品中异常表达的蛋白质。

  (9)重金属及无机盐。如使用金属工具,或用不耐酸、不耐碱的器皿等会引入重金属;中成药中残留农药;原生于自然界的多种矿物药一般有同族矿物、共生矿物及泥土(多为粘土)共生;因此夹杂多种杂质甚至含有毒性成分如砷等重金属。

药物杂质的控制[3]

  药物中的杂质影响了药物的稳定性及用药安垒性,因此有必要在药品生产和贮存过程中控制杂质的含量。杂质检查是控制药品质量的一项重要指标。常用的杂质检测方法有化学分析方法,如HPLC,气相色谱、紫外和红外光谱,薄层色谱分析以及毛细管区带电泳(CZE)、高效毛细管电泳(HPCE)、胶囊电动力学色谱法(MEKC)等,这些分析方法灵敏度高,可靠性好,广泛应用于药品含量和杂质检测。如人们采用HPLC法,可以将盐酸西替利嗪与杂质[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪完垒分离 用相色谱法可测定甲硝唑中环氧乙烷的残留量;毛细管气相色谱法测定吡喹酮中5种有机溶剂乙醇,丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯,苯的残留量;离子色谱法(IC)可分离BMS—l81866-02中的amylamine和BMS-188494-04中的三丁胺。高效毛细管电泳(HPCE)成功分离测定了枸橼酸托瑞米芬的Z,E异构体及四环素中的杂质脱水四环素、4-差向四环素,脱水差向四环素等。目前还常采用多法联 (如液相色谱-质谱联用技术),可更有效地提高方法的灵敏度。

  随着分析手段的不断提高,杂质的检测方法不断得以改进,能较好的进行分离、鉴定药品中的杂质,从而能进一步评价其毒副作用。同时,弄清杂质的性质对改进生产工艺也有指导作用,利于产品质量的提高。如采用CZE可检测分析吡喹酮中小同有机溶剂的残留量,对有机溶剂的选用就具有指导作用。

  保证药物的质量,除了提高检测手段,控制杂质水平外,最重要的是采取适当方法降低杂质含量。常采用的方法有:①控制合成路线及生产条件,提高产品质量;②通过物理或化学方法,精制处理去除杂质;③对消旋物进行拆分:④改善贮存条件,添加稳定剂、缓冲剂防腐剂,避免空气中的氧或二氧化碳的影响等。

  杂质控制程度,受清除杂质技术水平的影响;另外,如果除占杂质方法较复杂,操作困难,导致生产成本增高,就会阻碍生产的发展。因此,在不影响疗效、制剂、贮存和人体健康的原则,对可能存在的杂质允许有一定限量。

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参考文献

  1. 杜薇,邹巧根,孙莉莉,张尊建.色谱及其联用技术在药物杂质分析中的应用[J].海峡药学,2013(5)
  2. 何伍,王海学.浅谈药物杂质限度的制订方法[J].中国医药工业杂志,2009(10)
  3. 3.0 3.1 李真,龚培力,曾繁典.药物杂质及其对安全性的影响[J].中国临床药理学杂志,2001(6)
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