個體化用藥

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　　個體化用藥是指藥物治療因人而異、量體裁衣,在充分考慮每個患者的遺傳因素、性別、年齡、體重、生理病理特征以及正在服用的患者藥物等綜合情況的基礎上制定安全、合理、有效、經濟的藥物治療方案。

　　任何藥物都具有兩重性，既能“治病”，也能“致病”。很多情況下，最佳用藥劑量對每個個體是不同的，藥物過量造成的不良反應及用量不足造成的療效欠佳都是治療失敗的原因之一，如：不同患者使用華法林的劑量可以相差20倍，左旋多巴治療量的差距可達60倍。據世界衛生組織調查統計，全球死亡患者中，約有三分之一屬於不合理用藥所致。在美國，每年約有10萬人死於藥物不良反應，直接和間接經濟損失高達120億美元。因此，推行個體化用藥不僅勢在必行，而且刻不容緩。目前，個體化用藥的實踐運用主要體現在：

　　1.將基因晶元技術用於藥物治療前的檢測

　　大量生物學研究成果表明，絕大部分的藥物反應個體差異是由於遺傳因素造成的，也就是說患者的藥物代謝基因類型決定著藥物反應的個體差異。於是，醫學科學家們開始利用原位合成或顯微列印手段，將大量的特定DNA探針固定在支持物上，構成DNA方陣，然後與樣品雜交，通過熒光的強度來檢測遺傳信息的差異，進而針對患者的基因類型進行合理的用藥設計，以最小的代價達到最好的療效。目前，Affymetrix公司已將P53蛋白基因製成基因晶元應用於早期腫瘤的診斷，Roche、Affymetrix、Affymetrix和Illumina公司也相繼推出AmpliChipCYP450、DMET等基因晶元以及超高通量基因6．0晶元和Human 660W-Quad晶元等。歐美一些國家已經開始將研發的晶元用於藥物治療前的檢測。臨床發現，因編碼TPMT的基因突變而導致TPMT酶代謝活性改變的人群在使用6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤或硫唑嘌呤進行化療治療急性淋巴細胞白血病時可產生嚴重毒性反應，只有大幅降低劑量，才能獲得療效。St．Jude兒童醫院和梅奧診所等巳將TPMT遺傳檢測列為對患者進行ALL化療前的常規，然後根據患者的基因背景調整劑量進行個體化治療。

　　2.運用“高血壓個體化用藥基因晶元”有針對性地指導臨床用藥

　　研究發現，血管緊張素原(AGT)、血管緊張素轉化酶(ACE)、血管緊張素Ⅱ受體(ATR)、α-內收蛋白(α-ad-ducin)、G蛋白均存在基因多態性，這些基因多態性使患者對降壓藥物的反應存在差異性。AGT多態性中T／M、T／T基因型高血壓患者使用血管緊張素轉化酶抑製劑的效果優於M／M基因型患者，ACE多態性中，I／I型基因的患者治療效果好於I／D、D／D型。Poch等人的研究表明，鹽敏感型和鹽不敏感型在高鹽飲食後血壓的升高存在差異。由此可見，對高血壓病患者，特別是中老年人，由於其年齡、病程、血壓水平、器官損害以及對降壓藥物的不同反應和乾差萬別的健康狀況等，個體化用藥尤為重要。2001年，我國已成功地研製出國際上第一張針對具體疾病的“高血壓個體化用藥基因晶元”。該晶元的應用有利於指導臨床合理用藥，從而在增加藥物療效、減少藥物副作用和為患者減輕經濟負擔方面發揮重要作用。

　　3.華法林個體化用藥的臨床應用仍受限制

　　華法林是臨床常用的抗凝血藥物，但由於治療窗較窄，不同個體間的差異可達2O倍，因而其臨床應用也被大大限制。市售華法林為消旋體，R型和S型均有抗凝作用，但S型作用更強。CYP2C9*3的活性決定了華法林的體內濃度，VKORC1區的基因突變與華法林抵抗有關。通過對CYP2C9*3和VKORC1 C-1639T兩個位點基因突變的檢測和公式對華法林的用量進行計算，可以提高華法林用藥的安全性，降低風險。但單純的遺傳因素不足以完全闡明華法林在個體之間存在的巨大差異，性別、體重、吸煙、服用胺碘酮等因素也綜合影響著機體對華法林的響應，要達到精確計算華法林的用量還需一段時間。

　　4.中藥個體化用藥的研究重點由診斷定向嘗試向基因定向轉移

　　雖然中醫的辯證醫學靈活性較強，但仍多屬於憑醫生個人經驗用藥。目前，我國將中藥個體化用藥研究的重點集中於中藥在體內的變化規律以及TDM(治療藥物監測)在中藥個體化用藥中所起的重要作用等方面。進行TDM的中藥主要集中在劇毒、劑量不易控制、易出現配伍禁忌、易誘發腫瘤和個體差異大的藥物等。但中藥成分較為複雜，干擾因素多，有些藥理作用的機制也未徹底搞清，中藥個體化用藥的推廣應用相對於西藥更加艱難。目前，可以嘗試的是，結合遺傳藥理學和藥物基因組學的研究成果，前瞻性的根據患者的遺傳特性來進行藥物治療，從診斷定向轉向基因定向，為全面實現中藥的個體化治療做好鋪墊。