个体化用药

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　　个体化用药是指药物治疗因人而异、量体裁衣,在充分考虑每个患者的遗传因素、性别、年龄、体重、生理病理特征以及正在服用的患者药物等综合情况的基础上制定安全、合理、有效、经济的药物治疗方案。

　　任何药物都具有两重性，既能“治病”，也能“致病”。很多情况下，最佳用药剂量对每个个体是不同的，药物过量造成的不良反应及用量不足造成的疗效欠佳都是治疗失败的原因之一，如：不同患者使用华法林的剂量可以相差20倍，左旋多巴治疗量的差距可达60倍。据世界卫生组织调查统计，全球死亡患者中，约有三分之一属于不合理用药所致。在美国，每年约有10万人死于药物不良反应，直接和间接经济损失高达120亿美元。因此，推行个体化用药不仅势在必行，而且刻不容缓。目前，个体化用药的实践运用主要体现在：

　　1.将基因芯片技术用于药物治疗前的检测

　　大量生物学研究成果表明，绝大部分的药物反应个体差异是由于遗传因素造成的，也就是说患者的药物代谢基因类型决定着药物反应的个体差异。于是，医学科学家们开始利用原位合成或显微打印手段，将大量的特定DNA探针固定在支持物上，构成DNA方阵，然后与样品杂交，通过荧光的强度来检测遗传信息的差异，进而针对患者的基因类型进行合理的用药设计，以最小的代价达到最好的疗效。目前，Affymetrix公司已将P53蛋白基因制成基因芯片应用于早期肿瘤的诊断，Roche、Affymetrix、Affymetrix和Illumina公司也相继推出AmpliChipCYP450、DMET等基因芯片以及超高通量基因6．0芯片和Human 660W-Quad芯片等。欧美一些国家已经开始将研发的芯片用于药物治疗前的检测。临床发现，因编码TPMT的基因突变而导致TPMT酶代谢活性改变的人群在使用6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤或硫唑嘌呤进行化疗治疗急性淋巴细胞白血病时可产生严重毒性反应，只有大幅降低剂量，才能获得疗效。St．Jude儿童医院和梅奥诊所等巳将TPMT遗传检测列为对患者进行ALL化疗前的常规，然后根据患者的基因背景调整剂量进行个体化治疗。

　　2.运用“高血压个体化用药基因芯片”有针对性地指导临床用药

　　研究发现，血管紧张素原(AGT)、血管紧张素转化酶(ACE)、血管紧张素Ⅱ受体(ATR)、α-内收蛋白(α-ad-ducin)、G蛋白均存在基因多态性，这些基因多态性使患者对降压药物的反应存在差异性。AGT多态性中T／M、T／T基因型高血压患者使用血管紧张素转化酶抑制剂的效果优于M／M基因型患者，ACE多态性中，I／I型基因的患者治疗效果好于I／D、D／D型。Poch等人的研究表明，盐敏感型和盐不敏感型在高盐饮食后血压的升高存在差异。由此可见，对高血压病患者，特别是中老年人，由于其年龄、病程、血压水平、器官损害以及对降压药物的不同反应和干差万别的健康状况等，个体化用药尤为重要。2001年，我国已成功地研制出国际上第一张针对具体疾病的“高血压个体化用药基因芯片”。该芯片的应用有利于指导临床合理用药，从而在增加药物疗效、减少药物副作用和为患者减轻经济负担方面发挥重要作用。

　　3.华法林个体化用药的临床应用仍受限制

　　华法林是临床常用的抗凝血药物，但由于治疗窗较窄，不同个体间的差异可达2O倍，因而其临床应用也被大大限制。市售华法林为消旋体，R型和S型均有抗凝作用，但S型作用更强。CYP2C9*3的活性决定了华法林的体内浓度，VKORC1区的基因突变与华法林抵抗有关。通过对CYP2C9*3和VKORC1 C-1639T两个位点基因突变的检测和公式对华法林的用量进行计算，可以提高华法林用药的安全性，降低风险。但单纯的遗传因素不足以完全阐明华法林在个体之间存在的巨大差异，性别、体重、吸烟、服用胺碘酮等因素也综合影响着机体对华法林的响应，要达到精确计算华法林的用量还需一段时间。

　　4.中药个体化用药的研究重点由诊断定向尝试向基因定向转移

　　虽然中医的辩证医学灵活性较强，但仍多属于凭医生个人经验用药。目前，我国将中药个体化用药研究的重点集中于中药在体内的变化规律以及TDM(治疗药物监测)在中药个体化用药中所起的重要作用等方面。进行TDM的中药主要集中在剧毒、剂量不易控制、易出现配伍禁忌、易诱发肿瘤和个体差异大的药物等。但中药成分较为复杂，干扰因素多，有些药理作用的机制也未彻底搞清，中药个体化用药的推广应用相对于西药更加艰难。目前，可以尝试的是，结合遗传药理学和药物基因组学的研究成果，前瞻性的根据患者的遗传特性来进行药物治疗，从诊断定向转向基因定向，为全面实现中药的个体化治疗做好铺垫。