藥物療效

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　　藥物療效是指藥物的作用結果，有利於改善病人的生理生化功能或病理過程，是患病的機體恢復正常。

　　1.機體方面的因素

　　(1)年齡和性別的影響：年齡方面，藥物在體內的表觀分佈容積(Vd)與體重、體液和脂肪含量密切有關。不同年齡、性別和體型的人，其體液和脂肪含量不同。新生兒的血漿蛋白總量和白蛋白含量比幼兒少，與藥物的血漿蛋白結合率較低，再加之新生兒和早產兒的肝、腎功能未發育完全，藥物消除能力低，這些因素都使血中游離型藥物及進入組織的藥量增多．易發生積蓄中毒．甚至導致迴圈衰竭而死亡。由於小兒生理特點與成人不同，對嬰幼兒用藥，必須考慮他們的生理特點。老年人對藥物的反應性也與成人不同。60歲以上老年人的生理功能已逐漸減退．器官代償適應能力較差，對藥物的耐受性也較差。口服給藥雖吸收率下降，但機體的生物轉化和排泄能力亦減弱。老年人因血漿蛋白含量減少，與藥物結合的能力降低，其結果是對藥物的敏感性增加。性別方面，婦女的脂肪占體重的比率高於男子．而體液總量占體重的比率低於男子，這些因素都可影響藥物的分佈。婦女有月經、妊娠、分娩、哺乳期等特點，如在月經期和妊娠期，禁用劇瀉藥和抗凝血藥，以免引起月經過多、流產、早產或出血不止。在妊娠的最初3個月內，用藥應特別謹慎，禁用抗代謝藥、激素等能使胎兒致畸的藥物。

　　(2)功能、精神及病理狀態的影響：功能狀態方面：病人的功能狀態可影響藥物的作用。如強心苷可治療慢性心功能不全，使心肌收縮力加強，心率減慢，但對正常心肌無明顯作用。解熱鎮痛藥只對發熱病人有退熱作用，對正常體溫無影響。精神狀態方面：病人的精神狀態和思想情緒往往會影響藥物的療效，如情緒激動可使血壓升高．亦可引起失眠；暗示可提高痛閾，病人服用無藥理活性的安慰劑也有一定效果，這是心理作用的結果。病理狀態方面：嚴重肝功能不全者如用甲苯磺丁尿、氯黴素等，由於肝髒的生物轉化速率減慢，因而作用加強，持續時間延長：相反，對可的松、潑尼松等需在肝臟經生物轉化後始有效的藥物。則作用減弱。腎功能不全者可使慶大黴素等主要經腎排泄的藥物排除減慢，半衰期(t_{1 / 2})延長，易引起積蓄中毒。營養不良者不僅體重較輕，且由於蛋白質、維生素、鈣、鎂等缺乏。使蛋白質合成減少，藥物與血漿蛋白結合率降低．血中游離型藥物增多；由於肝微粒體酶活性減低，使藥物代謝減慢；因脂肪組織較少，可影響藥物儲存。其結果使藥物的半衰期(t_{1 / 2})延長，易引起不良反應。

　　(3)個體差異和遺傳因素的影響：個體差異方面：人群中對藥物的敏感性個體間差別很大，少數人對藥物特別敏感，另少數人對藥物特別不敏感。產生個體差異的原因主要是過敏體質及藥物體內過程的差異。極少數過敏體質的病人．即使用幾微克青黴素也引起變態反應，甚至誘發過敏性休克，但大多數病人，即使用很大的劑量也不發生變態反應：相同劑量的藥物在不同個體，有效血藥濃度、作用強度和作用持續時間有很大差異。因此，臨床用藥必鬚根據病人情況，選擇適當的藥物和劑量，才能達到預期的效果而又減少不良反應。對作用強、安全範圍較少的藥物，應根據病人情況及時調整劑量，實施給藥方案的個體化。遺傳因索方面：個別病人用治療量的藥物後，出現極敏感或極不敏感的反應或出現與往常性質不同的特異質反應。某些藥物的異常反應與遺傳有關。乙酰化代謝是許多藥物，如異煙肼、對氨基水楊酸鈉、肼苯噠嗪、普魯卡因胺、磺胺類藥物等在體內的重要代謝途徑。其消除速度取決於肝髒的乙酰基轉移酶。某些人由於遺傳性而缺乏此酶，消除減慢，半衰期(t_{1 / 2})延長。

　　(4)人種和民族差異的影響：不同種族的人群對藥物的代謝不盡相同，如對於抗高血壓藥異喹胍等的羥化代謝或對異煙肼等的乙酰化代謝，就存在著種族差異。

　　2.藥物方面的因素

　　(1)劑量和劑型的影響：同一藥物在不同劑量或濃度時，作用強度不同，如催眠藥小劑量可產生鎮靜作用，增加劑量有催眠作用，劑量再增大可出現抗驚厥作用。藥物的劑型可影響藥物的體內過程，主要表現在吸收和消除方面。如水溶液註射劑吸收較油劑和混懸劑快，但作用維持時間較短。散劑、膠囊、片劑、糖衣片、腸溶片或腸溶膠囊，可減少藥物對胃的刺激。緩釋製劑可使藥物緩慢釋放、吸收和維持時間延長。如把藥物接上一載體，能使藥物導向分佈到靶器官，可提高療效，減少不良反應。

　　(2)給藥途徑和反覆用藥的影響：不同給藥途徑可影響藥物的作用。依藥效出現時間從快到慢，依次為靜脈註射、肌內註射、皮下註射、口服。就作用性質而言，如口服硫酸鎂可作劇瀉藥。肌內註射則有降壓和抗驚厥作用。在連續用藥過程中，有的藥物藥效會逐漸減弱．需加大劑量才能顯效．出現耐受性。但在停藥一段時間後，機體仍可恢複原有的敏感性。如亞硝酸之類的擴血管作用，連續用藥數天即可產生耐受性，2～3周後耐受性達高峰，停藥1O天後又可恢復其作用。這種影響是由於藥動學或藥效學方面的改變，如吸收減少、轉運受阻、消除加快、藥酶誘導作用、自身誘導作用；機體調節功能適應性改變、受體的向下調節使受體數量減少或機體反應性降低等。在化學治療中。病原體或腫瘤細胞對藥物的敏感性降低出現耐藥性，主要是由於病原體通過基因變異而產生，此時往往需加大劑量才能有效，但有時不得不改用其他有效藥物。臨床用藥時，要註意防止耐藥性的發生和傳播。

　　(3)藥物相互作用的影響：藥動學方面：很多弱酸性或弱鹼性藥物在胃腸道經簡單擴散而跨膜吸收．周圍環境的pH可影響藥物的解離度。如抗酸藥可增加弱酸性藥物磺胺類、氨苄西林的解離，吸收減少；許多藥物能與血漿蛋白呈可逆性結合。由於血漿蛋白與藥物的結合量有一定限度．如合用兩藥競爭相似的結合部位．則與血漿蛋白結合部位親和力較高者能置換出親和力較低者，使後者的游離型增加，作用加強。如阿司匹林、對乙酰氨基酚或保泰松與血漿蛋白結合的親和力高．可將雙香豆素類從其結合部位置換出來，使抗凝血作用加強；苯巴比妥可誘導肝微粒體P-450酶系，使口服降血糖藥、可的松類、保泰松或苯妥英鈉等的代謝加速，半衰期(t_{1 / 2})縮短，作用減弱；氯黴素或異煙肼能抑制肝藥酶。可使同用的巴比妥類、苯妥英鈉、甲苯磺丁尿或雙香豆素類的藥理作用和毒性增加；弱酸性或弱鹼性藥物在腎小管內可通過簡單擴散重吸收，尿液的pH可影響它們的解離度。藥效學方面：抗高血壓藥物製劑，常採用二種不同作用環節的藥物合用，可使降壓作用相加，而各藥劑量相應減少，又可使不良反應降低。相反，鏈黴素、慶大黴素或新黴素之間相互合用．則對聽神經和腎髒的不良反應增加，應避免這種情況發生：普魯卡因註射液中加入微量腎上腺素，後者使用藥局部的血管收縮，減少普魯卡因的吸收，使普魯卡因的局麻作用延長。

　　1.針對病因及病理變化特點選擇藥物

　　(1)因病擇藥：疾病的病因、病理變化特點特殊，藥物的藥理作用千差萬別．因病擇藥，病藥對應是投藥治病的關鍵。如細菌感染性疾病應根據細菌藥物敏感試驗選擇藥物口。根據試驗確定的病原菌種類及病原菌對抗菌藥物敏感性應用抗菌藥物。危重患者等先給予抗菌經驗治療，獲得敏感試驗結果後調整給藥方案。血栓性疾病如腦血栓形成、心肌栓塞、血栓性靜脈炎等，可選用鏈激酶、尿激酶、組織型纖溶酶原激活劑、蚓激酶、蝮蛇抗栓酶、東菱克栓酶、阿司匹林、右旋糖酐-40、活血通脈膠囊。肝性腦病的治療，可選用足夠量的葡萄糖、支鏈氨基酸、左旋多巴、谷氨酸鈉、谷氨酸鉀、精氨酸、氨苄西林、新黴素等。

　　(2)某些病理情況下應避免使用某些藥物：某些藥物進入體內後，其原型藥或代謝產物常通過不同機制對某些器官，特別原有某種病變的組織、器官造成不同程度的損害，使原發病惡化。甚至危及生命。因此，某器官有病時，宜儘量避免使用確已證明對其有損害的藥物。

　　2.使血藥濃度迅速達到有效治療水平

　　(1)投入適當劑量的藥物：不同年齡的人對藥物的吸收、分佈、代謝、消除及敏感性大不相同，特別是兒童(尤其是新生兒)及老年人與青年人比，更有明顯的區別。因而，對患病之老年人及兒童進行藥物治療時，從有效、安全的觀點出發，宜適當調整劑量，使血藥濃度穩定在治療窗內。在臨床上．按體重或體錶面積計算小兒給藥量，易使血藥濃度達治療濃度，而又不超越治療窗，既有效又安全．較為合理。老年人的血漿清蛋白濃度、心排血量、肝清除率、腎清除率低，靶器官、靶細胞對藥物的敏感性增強。老年人對藥物的清除率降低，對藥物的敏感性增加，致使給予與青年人同樣的劑量時，很容易發生不良反應。因此，老年人的用藥劑量，一般推薦為青年人的3/4。有些藥物如維生素類、B受體阻滯劑對老年人無需減量。許多疾病可通過不同機制影響藥物的吸收、分佈、代謝、消除，從而影響藥物的濃度和療效，降低或使血藥濃度超過治療濃度而中毒。因此，在一些器官如肝、腎等臟器發生病變時，一些藥物劑量宜予以適當調整。藥物代謝的快慢，由個體遺傳基因決定，直接影響血藥濃度。在體內，一些藥物如異煙肼、苯乙肼磺胺二甲嘧啶、硝西泮、普魯卡因胺、肼屈嗪、氨苯碸、甲硫氧嘧啶等，在體內N-乙酰轉移酶催化下，進行乙酰化。氧化代謝弱者血藥濃度高，半衰期長，應減少藥物劑量．氧化代謝強者應增加藥物劑量。

　　(2)選擇適當的間隔時間給藥：藥物介導機體器官、組織細胞發生生物效應，系藥物與受體結合而致後者激動的結果，藥物與受體的結合是可逆的，離解與結合符合結合一離解的動態平衡規律。血漿藥物濃度在一定範圍內，濃度愈高，藥物一受體愈多，療效愈強。因此，要維持一定療效，就必須維持一定血藥濃度。由於藥物的代謝、排泄，血漿內藥物濃度實際上是以一定速度在降低。要把其維持在治療濃度的範圍內，既有滿意的治療效應．又不達中毒量，就必須恆速輸液或以適當間隔時間給藥。一般t_{1 / 2}>24h，每天給藥1次。給藥間隔時間<t_{1 / 2}時，初始劑量宜高於維持劑量的2倍。t_{1 / 2}在6～24h，治療窗較寬的藥物，給藥間隔時間與半衰期相當，負荷劑量為維持劑量的2倍。t_{1 / 2}時<6h，治療窗很寬，可重覆給藥，初始劑量與維持劑量相當，若治療窗很窄，宜靜脈恆速給藥。

　　(3)使藥物迅速達到穩態血藥濃度：恆速靜脈滴註、多次靜脈滴註或經胃腸道給藥，需經4—5個半衰期，才能達到穩態血藥濃度．這和迅速治愈病人．特別是急危重病人的良好願望與需要相悖，輕則延遲痊愈，重則貽誤戰機，危及生命。因此，一開始即給予一個較大劑量一首次負荷劑量(D_L)，使藥物迅速達到穩態血藥濃度。獲得即時效應，是符合臨床實際需要的。對於那些毒性大、治療窗狹窄的藥物，宜從小劑量開始，逐漸增加每次給予劑量．給予首次負荷量是不安全的。

　　(4)避開肝腸首關效應：絕大多數藥物經過肝腸首關效應變為無活性的代謝產物，生物利用度顯著降低。因此，為使藥物迅速達到有效治療濃度，必須採取措施剋服肝腸首關效應。主要措施有舌下及頰黏膜給藥、註射給藥、直腸給藥、飽和肝髒的消除功能、進食時或剛進食後服藥、避免同時服用酶促藥、有針對性的同時服用酶抑藥。

　　(5)提高病變局部藥物濃度：提高病變局部的藥物濃度，可有效增強藥理效應，促進疾病的痊愈。如治療動脈硬化性腦梗死時，頸動脈穿刺，灌註3O8O萬U尿激酶，提高血栓附近尿激酶濃度，可大大加速血栓的溶解，促使腦動脈再通。臨床實踐證明，此法較靜脈滴註尿激酶治愈率高得多；原發性肝癌病竈局限時，肝動脈插管，灌註氟尿嘧啶，提高癌瘤部位之藥物濃度，可加速癌細胞之死亡，提高抗癌作用：靶向給藥可增加藥物在體內的選擇性，提高病變部位的藥物濃度，增強藥物療效。如脂質體製劑可把抗癌藥、抗生素、酶及激素載至病變部位，提高病變部位的藥物濃度，加速疾病的痊愈。

　　3.選擇最佳投藥時間、療程和停藥方法

　　由於人體的生理、病理、藥物療效及毒性均有依時節律性變化．根據藥物療效和毒性節律性變化規律，選擇最佳時間投藥，可明顯地增強療效，降低毒性。如H₂受體拮抗劑的最佳投藥時間是睡前，這是因為胃酸分泌有晝低夜高的依時節律性，全日量睡前一次給予，可有效地抑制胃酸的夜間分泌，促進潰瘍的早日愈合，降低複發率；癌細胞的增殖具有周期性．順應癌細胞增殖周期，選擇最佳時間給藥，可更有效地殺死癌細胞。如用阿糖胞苷治療白血病時，8：00、11：00給予最大劑量，20：00、23：00給予最小劑量，較無時間區別的傳統給藥方法作用強得多。最佳的療程和停藥方法的選擇，應依據疾病的特點和藥物的作用機制結合臨床實踐經驗進行。一般情況下，容易消除的生物性或非生物致病因數引起的疾病，對器官組織結構及功能損害輕微，療程短；慢性病，病程長，療程亦長。至於停藥方法，通常是療程長，逐漸減量停藥；療程短．痊愈後維持一段時間可突然停藥。

　　4.科學聯合用藥、預防和處理耐藥性、穩定病人的精神狀態

　　當兩種或兩種以上藥物同時或不同時經相同或不同途徑進人體內時，通過影響胃腸道吸收、競爭血漿蛋白，抑制或誘導藥酶，改變尿液pH競爭腎小球濾過、腎小管分泌或重吸收，改變藥物的有效濃度或對受體的作用．使藥物療效增強、減弱或發生不良反應。任何藥物長期、反覆用藥均可產生耐藥性。藥物耐藥性主要由兩方面的變化引起：(1)作用部位藥物濃度的降低；(2)作用部位對藥物反應性的降低。藥物耐藥性產生的預防措施主要有：改換給藥途徑，防止濫用抗生素，用足夠劑量的藥物，間歇給藥或輪番用藥；科學的聯合用藥，有酶促作用的藥物儘可能與受該酶作用的藥物聯合應用。藥物的耐藥性發生時，應審慎地選擇療效相近而無交叉耐藥的其他藥物或增加劑量。病人的精神狀態和思想情緒會影響藥物的療效．因此．醫護人員應主動關心病人，使其正確對待疾病，調動主觀能動性，幫助樹立與疾病作鬥爭的信心與決心，也可減輕病人的痛苦。有利於疾病的痊愈和康復。