化學合成藥物

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化學合成藥物(Synthetic Drug)

　　化學合成藥物是指以化學理論為指導，依據化學規律研究和生產的化學合成藥。其特點是對疾病治療療效快，效果明顯。但人體是一個複雜系統，化學合成藥缺乏對人體本身結構分子水平的分析研究及人體各部分相關聯的整體綜合考察，因此治療效果雖然明顯，但有頭痛醫頭、腳痛醫腳的局限性治療特征，且常有程度不同的副作用。

　　化學藥物作為藥物的一大類型，它的起源和發展蘊涵在整個藥物發展的歷史中。其研究與開發的歷史是一個由粗到精、由盲目到自覺、由經驗性的試驗到科學的合理設計的過程，大致可區分為3個階段：發現階段、發展階段和設計階段。

　　1、發現階段

　　自19世紀至20世紀30年代。其特征是從動植物體中分離、純化和鑒定許多天然產物，如有機酸(如水楊酸)、生物鹼(如嗎啡、阿托品、奎寧、咖啡因)等。這些天然產物具有某種生理或藥理活性，可直接被用作藥物。它們的分離和鑒定，說明瞭天然藥物巾所含的化學物質是天然藥物產生治療作用的物質基礎，這些天然藥物分子不僅為臨床應用提供了準確適用的藥品，而且也為藥物化學的發展創立了良好的開端。

　　19世紀中期以後，化學工業，特別是染料化工、煤化工等的發展，為人們提供了更多的化學物質和原料，人們對眾多的有機合成化學的中間體、產物等進行了藥理活性研究。同時有機合成技術的發展，使人們由簡單的化工原料來合成藥物成為可能。如人們使用氯仿和乙醚作為全身麻醉藥，水合氯醛作為鎮靜夜眠藥，這些藥品的成功使用，促進了製藥工業的發展。製藥工業開始大量地合成和製備化學藥物是在19世紀末期和20世紀初期，人們開始合成一些簡單的化學藥物，如水楊酸和阿司匹林、苯佐卡因、氨替比林、非那西汀等，並且進行大規模的生產。藥物化學的研究開始由天然產物的研究轉入人工合成品的研究。與此同時，某些天然的和合成的有機染料中間體如白浪多息，用於致病菌的感染治療，發現某些合成的化合物具有化學治療作用而被用於臨床。這個階段中用於致病菌感染治療的合成有機染料中間體為化學藥物的最初起源，為製藥工業的蓬勃發展奠定了良好的開端。然而，在這個階段只局限於對已有物質的研究、尋找和發現可能的藥用價值，是一種孤立的研究方式，未能在天然或合成物質的化學結構與生物活性的關係上做深入的研究。

　　2、發展階段

　　大致是在20世紀30年代到60年代。其特點是合成藥物的大量涌現，內源性生物活性物質的分離、測定和活性的確定，酶抑製劑的臨床應用等，可稱為藥物發展的“黃金時期”。Dornagk首次將百浪多息用於臨床治療細菌感染，開始了現代化學治療的紀元，並由此開拓出數十個臨床應用的磺胺藥。40年代青黴素抗菌活性得到進一步證實，並首次應用於臨床，成為第一個應用於臨床的抗生素藥物。由於青黴素結構獨特，抗菌活性強，在治療學上帶來了一次革命。青黴素的出現促使人們開始從真菌和其他微生物中分離和尋找其它抗生素。同時在青黴素臨床應用的基礎上，開展了半合成抗生素的研究併成功開發了耐酸、耐酶和廣譜的幾大類半合成青黴素。這一階段，不僅合成了許多證明有藥用價值的天然物質，一度緩解自然資源匱乏的問題，而且利用有機合成技術及其它技術，合成了甾體激素類藥物、半合成抗生素、神經系統藥物、心腦血管治療藥以及惡性腫瘤的化學治療藥物等，使化學藥物在這個階段取得了長足的進步。

　　設計階段始於20世紀60年代。在這之前藥物的研究與開發遇到了困難。一方面，由於包括有抗感染藥在內的許多藥物的發現，使得大部分疾病能夠得到治愈或緩解，而那些疑難重症，如惡性腫瘤、心腦血管疾病和免疫性疾病等的藥物治療水平相對較低，這類藥物的研製難度較大，因而仍按以前的方法與途徑研究開發，人力物力耗費巨大，而成效並不令人滿意；另一方面，歐洲出現的“反應停”事件，造成千百個嚴重畸形兒的出生，轟動了全世界。因而各國衛生部門制定法規，規定對新藥進行致畸、致突變和致癌性試驗，從而增加了研製周期和經費。

　　因此，客觀上需要改進研究方法，將藥物的研究和開發過程建立在科學合理的基礎上，即藥物設計。在此期間，物理化學和物理有機化學，生物化學和分子生物學的發展，精密的分析測試技術，如色譜法、放射免疫測定、質譜、核磁共振和x射線結晶學的進步，以及電子電腦的廣泛應用，為闡明藥物作用機理和深入解析構效關係準備了堅實的理論基礎和強有力的實驗技術。人們對生物體尤其是人體的認識也進一步加深，藥物作用的可能靶點，如受體、酶、離子通道等的結構逐漸被闡明，病人的發病機制及過程也逐漸被人們所認識。相關科學技術的發展使人們能夠從病人發病機制的基礎上有針對性地設計新藥，從而提高藥物開發的成功率。

　　圖1-1是藥物發展各階段的特征描述和各階段之間的相互關係。也就是說，前一階段的研究方法和技術成果為下一階段所繼承併發展。

　　　　　　圖1-1 藥物發展各階段關係圖

　　到目前為止，人類已開發利用的化學藥物種類已達數千種，按照作用的範圍可分為中樞神經系統藥物、外周神經系統藥物、迴圈系統藥物、消化系統藥物等；按自身的作用功效可分為解熱鎮痛藥物、抗腫瘤藥物、抗菌藥、抗病毒藥等；按自身的化學結構特點又可分為多肽類藥物、激素類藥物、巴比妥類藥物等。

　　化學藥物與藥物化學是兩個不同而又密切聯繫的兩個概念，化學藥物強調藥物的製備方法是化學合成，而藥物化學則突出藥物與化學相關的一些性質。

　　按照國際純粹化學和應用化學聯合會(IUPAC)給藥物化學所下的定義，藥物化學(Medicinal chemiStry)是關於藥物的發現、發展和確證，併在分子水平上研究藥物作用方式的一門學科。由此可以看出藥物化學是建立在化學學科基礎上，涉及生物學、醫學和藥學等各個學科的內容。

　　化學藥物是一類既具有確切化學結構，同時又具有特定功效的物質，是目前臨床應用中主要使用的藥物和藥物化學的研究對象。因此，化學藥物是以化合物作為其物質基礎，以藥物發揮的功效(生物效應)作為其應用基礎，以化學藥物作為研究對象的藥物化學是化學學科和生命科學學科相互滲透的一門綜合性學科。

　　藥物化學研究的主要內容是基於生物學科研究的潛在藥物作用靶點，參考其內源性配體或已知活性物質的結構特征，設計新的活性化合物分子；研究化學藥物的製備原理、合成路線及其穩定性；研究化學藥物與生物體相互作用的方式，在生物體內吸收、分佈、代謝和排泄的規律及代謝產物；研究化學藥物的化學結構與生物活性(藥理活性)之問的關係(構效關係)、化學結構與活性化合物代謝之間的關係(構代關係)、化學結構與活性化合物毒性之間的關係(構毒關係)等；尋找和發現新藥。而如何設計和合成新藥，則是藥物化學的重要內容。

　　藥物化學的主要任務：一是不斷探索研究和開發新藥以發現具有進一步研究、開發價值的先導化合物，對其進行結構改造和優化，創造出療效好、毒副作用小的新藥；改造現有藥物或有效化合物以期獲得更為有效、安全的藥物。二是實現藥物的產業化。通過研究化學藥物的合成原理和路線，選擇和設計適合國情的產業化合成工藝，以實現藥物大規模的工業生產。三是研究藥物的理化性質、變化規律、雜質來源和體內代謝等，為制定質量標準、劑型設計和臨床藥學研究提供依據，並指導臨床合理用藥。藥物化學的總目標是創製新藥和有效地利用或改進現有藥物，不斷地提供新品種，促使醫葯工業的快速、健康和可持續發展，為保障人民健康服務。

　　藥物化學的發展過程和不同時期的科學技術、生產水平、經濟建設以及相關學科的配合和推動有著密切的關係，現代生命科學及其他相關技術的迅猛發展，也不斷地豐富著藥物化學的研究內容和研究手段。

　　可見，化學藥物作為藥物化學的主要研究對象和研究成果，其與藥物化學的發展歷程密切相關，它們相互影響，相互促進。