分子醫學

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分子醫學(molecular medicine)

　　分子醫學的主體內容是分子生物學在醫學中的應用，涵蓋了其主要的理論和技術體系，又側重於醫學領域中的應用，其中的技術體系是開展該領域研究的核心內容。從分子水平闡述基因組、基因、基因轉錄及其調控，細胞周期和信號轉錄等分子醫學基礎；主要疾病的病理變化分子機制及其關鍵性研究技術；迅速發展的基因診斷、基因治療和基因工程蛋白質工程新藥的研究。

　　1.分子診斷

　　分子診斷是檢測遺傳物質結構或表達水平，具體應用在4個方面：①個體遺傳疾病的診斷；②監測和評估臨床治療；③建立公眾的遺傳譜；④產前或產後檢查。分子診斷的內容涉及到DNA、RNA和蛋白質，包括酶分子、抗原和抗體等。分子診斷應用領域回顧：在2004年，應用於感染性疾病、器官移植分子配型；至2008年，用於腫瘤易感基因的檢測、篩查和遺傳疾病的診斷；至今，已用於個體化的治療，包括醫療檢測、藥物代謝基因組、健康人群的篩查、早期診斷。分子診斷的產品74％用於腫瘤、感染性疾病、遺傳性疾病的臨床檢測。

　　2.分子影像

　　分子影像是應用醫學影像學方法去展示特異性的分子標誌物在機體內數量和質量的改變狀況。其技術的要點是結合基因、生物化學信息及其影像探針，通過精確的影像處理過程顯示組織器官的分子和細胞水平的改變。分子影像起始為放射藥物學，21世紀發展為分子影像，它採用非侵入型方式，是分子生物學和體內影像學的結合。其成像方式通常有5種：磁共振，光學影像(熒光發光、化學發光、生物發光等)，單光子發射電腦體層攝影術，正電子發射體層攝影術，探針和分子相互作用影像學。近年，美國斯坦福大學推行的斯坦福分子影像計劃提出了多模態分子成像技術，具有重要的應用價值。

　　3.個體化醫學

　　個體化醫學是應用患者的遺傳類型信息，啟動預防措施抵禦疾病和紊亂狀態的發展，選擇最適合患者個體的治療方案。其方向是臨床醫學與藥物基因組學的結合。到目前為止，沒有一個藥物適合所有患者個體，大多數藥物只有30％～70％的有效性，多種因素決定了藥物的反應性，因此藥物基因組學是個體化治療的基礎。

　　個體化醫療最早在1999年《華爾街日報》報道“開啟一個個體化藥物治療的新時代”。至2005年，美國食品和藥品監督管理局頒佈“藥物基因組數據指導原則”推動了更有效的新的個體化醫學的進程，即最大的藥物優效性和最小的藥物副作用。基因多態與疾病相關性研究單核苷酸多態性(singlenucleotidepolymor．phisms，SNPs)探討基因本身對機體的影響，尤其是疾病的易感性、個性化治療。

　　Illumina公司建立了個體遺傳資料庫，進行了3個方面的工作：①遺傳圖譜，建立個體基因序列與人類基因組計劃序列進行參考比較；②建立健康卡，記錄不同個體類型的遺傳變異、健康風險因素、藥物反應情況；③發出報告，人類基因組的詮釋和說明。另外在個案研究中時有報道，西妥昔單抗治療表皮生長因數受體變異體$492R的腫瘤患者是沒有效果的，而帕尼單抗治療該變異體患者有更好的療效。

　　4.腫瘤標誌藥物與分子靶向治療

　　在20世紀末，1990年啟動的人類基因組計劃(human genome project，HGP)歷時16年，繪製完成了全部人類基因組圖譜。HGP有了新的發現：全部人類基因組約有2．91Gbp，有30210個基因(編碼基因21727，非編碼RNA8483)；基因數量少得驚人；有42％的基因尚不知道功能；存在“熱點”(基因成簇密集)和大片“荒漠”(無用DNA)；35．3％的基因組包含重覆序列；人與人之問99．99％的基因密碼相同。之後，又開展了多種基因組學工作，如2003年的常染色體序列、2005年的國際人類基因組單體型圖(HapMap)計劃、2006年的癌基因組計劃、2007年的DNA成分百科全書計劃以及2008年的千人基因組測序計劃等，極大地推動了分子醫學的發展。

　　腫瘤標誌物(cancerbiomarker)就是分子醫學在腫瘤領域的應用。腫瘤標誌物應具備高危人群篩查、早期與定位診斷，病理分型診斷，治療反應及預後評估，複發監測等功能和作用。通過腫瘤cDNA表達文庫篩查、酵母雙雜交、免疫共沉澱、質譜技術等方法，捕獲特異性標誌物，研發各種分子檢測試劑盒。

　　隨著分子醫學的發展，分子靶向藥物的研發日趨完善，它分為針對如絡氨酸激酶的小分子靶向藥物：吉非替尼、索拉非尼、厄羅替尼等，大分子靶向藥物：利妥昔單抗、曲妥珠單抗、西妥昔單抗、美妥昔單抗等，使腫瘤的治療更具有針對性和有效性。

　　1.從分子水平揭示人體生物分子的結構和功能這一層次包括核酸(包括DNA，RNA)、核酸元件及其衍生物、蛋白及蛋白元件及其衍生物、非營養分子、營養分子、無機分子離子的結構與功能之間的關係。例如，對蛋白質分子病的發生機理的研究和大規模測序工作等。

　　2.從分子水平研究生物分子之間的相互作用這一方面內容主要包括生物大分子的合成代謝、分解代謝及相關影響因素，例如，酶分子的數量調節、構像調節與其生物活性效應之間的依存關係等。

　　3.分子模擬研究包括模擬分子材料、生產工藝等課題，如分子裝載模擬過程的研究，包括裝載分子和載體的研究與應用，靶定向技術就是其中的一項。例如，固相酶工程和PCR及納米結合材料等。

　　4.生物大分子集成體的研究包括DNA晶元、蛋白晶元、酶晶元、藥物晶元、微生物晶元等。

　　1.對生物大分子基本元件結構和功能研究，併進行分子修飾

　　對生物大分子基本元件結構的清楚瞭解，有助於大分子整體結構的瞭解，並能對其進行分子修飾，包括基因和原子的置換與取代等，這樣的工作包括同位素、熒光素等的標記，這樣對合成過程及其合成的大分子的基本單元的排列順序的測序工作十分有益。例如，利用對脫氧核苷三磷酸中戊糖C3上的脫氧法可用於DNA拷貝合成終止來測定DNA的一級結構。此方法還有賴於用32P酶法標定C5’的磷酸基作為測序的起點。而對蛋白質一級結構的測序需對蛋氨酸氨基實行3H的同位素標記，並對氨基酸羧基中的碳實行14C的同位素標記。又如細胞標記技術對細胞膜結構模型的研究也是如此。

　　2.對生物大分子整體結構的研究

　　組成生物大子的基本元件很多，它們的分子量大，結構複雜，但維持它們的局部功能區的可能是其中的一段結構。例如，胰島素A鏈起始端甘氨酰基對胰島素功能的維持顯得十分有意義。把生物大分子的這個功能區我們稱其為結構域(Domain)。這樣就找到了它們活性的關鍵，在模擬生物合成中只要維持這一活性結構域的結構和功能就行了，使我們仿生研究工作量可以大大縮減。例如，對DNA的研究主要是集中在功能基因組這個專題上，因為具有開發價值。

　　3.對生物大分子存在方式及其環境因素的研究

　　生物大分子由於分子量大，呈線狀系統物，那麼它在生物細胞內就得取一定的存在方式，例如，細胞核內DNA的總長度為4cm，但細胞內DNA進行盤繞壓縮才能置其於細胞核內。而核小體[1]正好是DNA在核內染色體中存在的串珠樣結構單元，借其之間的連接區而連接這些結構單元。這樣將DNA的長度壓縮了10，000倍。這就是很小的細胞為什麼能容納大分子生命物質的奧秘。

　　生物大分子的存在方式服務於它的生物行為即能夠對生命過程不斷顯現它應有的作用，例如，核酸對遺傳信息的控製作用，有賴於它們的存在方式，而這種存在方式可以受到環境因素的影響。例如，酸鹼度、溫度、放射線或其他生物毒素的影響而使它們的存在方式受到致命傷害從而喪失其應有的生物功能，甚至使它們的功能表達發生紊亂，使生物細胞的生活不遵循應有的規律，給生命活動造成莫大的傷害。

　　4.對研究手段方法的改進性研究

　　研究手段和方法的先進程度不但能獲得研究進程的效率的提高，還能提高研究的精確性，保證高效中的精度。例如，自動化標定顯影攝像或掃描的技術的電子電腦操作系統對DNA測序工作來講可以使其完成之日大大提前，使DNA測序服務於人類基因庫的建立及開發利用。