分子医学

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分子医学(molecular medicine)

　　分子医学的主体内容是分子生物学在医学中的应用，涵盖了其主要的理论和技术体系，又侧重于医学领域中的应用，其中的技术体系是开展该领域研究的核心内容。从分子水平阐述基因组、基因、基因转录及其调控，细胞周期和信号转录等分子医学基础；主要疾病的病理变化分子机制及其关键性研究技术；迅速发展的基因诊断、基因治疗和基因工程蛋白质工程新药的研究。

　　1.分子诊断

　　分子诊断是检测遗传物质结构或表达水平，具体应用在4个方面：①个体遗传疾病的诊断；②监测和评估临床治疗；③建立公众的遗传谱；④产前或产后检查。分子诊断的内容涉及到DNA、RNA和蛋白质，包括酶分子、抗原和抗体等。分子诊断应用领域回顾：在2004年，应用于感染性疾病、器官移植分子配型；至2008年，用于肿瘤易感基因的检测、筛查和遗传疾病的诊断；至今，已用于个体化的治疗，包括医疗检测、药物代谢基因组、健康人群的筛查、早期诊断。分子诊断的产品74％用于肿瘤、感染性疾病、遗传性疾病的临床检测。

　　2.分子影像

　　分子影像是应用医学影像学方法去展示特异性的分子标志物在机体内数量和质量的改变状况。其技术的要点是结合基因、生物化学信息及其影像探针，通过精确的影像处理过程显示组织器官的分子和细胞水平的改变。分子影像起始为放射药物学，21世纪发展为分子影像，它采用非侵入型方式，是分子生物学和体内影像学的结合。其成像方式通常有5种：磁共振，光学影像(荧光发光、化学发光、生物发光等)，单光子发射计算机体层摄影术，正电子发射体层摄影术，探针和分子相互作用影像学。近年，美国斯坦福大学推行的斯坦福分子影像计划提出了多模态分子成像技术，具有重要的应用价值。

　　3.个体化医学

　　个体化医学是应用患者的遗传类型信息，启动预防措施抵御疾病和紊乱状态的发展，选择最适合患者个体的治疗方案。其方向是临床医学与药物基因组学的结合。到目前为止，没有一个药物适合所有患者个体，大多数药物只有30％～70％的有效性，多种因素决定了药物的反应性，因此药物基因组学是个体化治疗的基础。

　　个体化医疗最早在1999年《华尔街日报》报道“开启一个个体化药物治疗的新时代”。至2005年，美国食品和药品监督管理局颁布“药物基因组数据指导原则”推动了更有效的新的个体化医学的进程，即最大的药物优效性和最小的药物副作用。基因多态与疾病相关性研究单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymor．phisms，SNPs)探讨基因本身对机体的影响，尤其是疾病的易感性、个性化治疗。

　　Illumina公司建立了个体遗传数据库，进行了3个方面的工作：①遗传图谱，建立个体基因序列与人类基因组计划序列进行参考比较；②建立健康卡，记录不同个体类型的遗传变异、健康风险因素、药物反应情况；③发出报告，人类基因组的诠释和说明。另外在个案研究中时有报道，西妥昔单抗治疗表皮生长因子受体变异体$492R的肿瘤患者是没有效果的，而帕尼单抗治疗该变异体患者有更好的疗效。

　　4.肿瘤标志药物与分子靶向治疗

　　在20世纪末，1990年启动的人类基因组计划(human genome project，HGP)历时16年，绘制完成了全部人类基因组图谱。HGP有了新的发现：全部人类基因组约有2．91Gbp，有30210个基因(编码基因21727，非编码RNA8483)；基因数量少得惊人；有42％的基因尚不知道功能；存在“热点”(基因成簇密集)和大片“荒漠”(无用DNA)；35．3％的基因组包含重复序列；人与人之问99．99％的基因密码相同。之后，又开展了多种基因组学工作，如2003年的常染色体序列、2005年的国际人类基因组单体型图(HapMap)计划、2006年的癌基因组计划、2007年的DNA成分百科全书计划以及2008年的千人基因组测序计划等，极大地推动了分子医学的发展。

　　肿瘤标志物(cancerbiomarker)就是分子医学在肿瘤领域的应用。肿瘤标志物应具备高危人群筛查、早期与定位诊断，病理分型诊断，治疗反应及预后评估，复发监测等功能和作用。通过肿瘤cDNA表达文库筛查、酵母双杂交、免疫共沉淀、质谱技术等方法，捕获特异性标志物，研发各种分子检测试剂盒。

　　随着分子医学的发展，分子靶向药物的研发日趋完善，它分为针对如络氨酸激酶的小分子靶向药物：吉非替尼、索拉非尼、厄罗替尼等，大分子靶向药物：利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、美妥昔单抗等，使肿瘤的治疗更具有针对性和有效性。

　　1.从分子水平揭示人体生物分子的结构和功能这一层次包括核酸(包括DNA，RNA)、核酸元件及其衍生物、蛋白及蛋白元件及其衍生物、非营养分子、营养分子、无机分子离子的结构与功能之间的关系。例如，对蛋白质分子病的发生机理的研究和大规模测序工作等。

　　2.从分子水平研究生物分子之间的相互作用这一方面内容主要包括生物大分子的合成代谢、分解代谢及相关影响因素，例如，酶分子的数量调节、构像调节与其生物活性效应之间的依存关系等。

　　3.分子模拟研究包括模拟分子材料、生产工艺等课题，如分子装载模拟过程的研究，包括装载分子和载体的研究与应用，靶定向技术就是其中的一项。例如，固相酶工程和PCR及纳米结合材料等。

　　4.生物大分子集成体的研究包括DNA芯片、蛋白芯片、酶芯片、药物芯片、微生物芯片等。

　　1.对生物大分子基本元件结构和功能研究，并进行分子修饰

　　对生物大分子基本元件结构的清楚了解，有助于大分子整体结构的了解，并能对其进行分子修饰，包括基因和原子的置换与取代等，这样的工作包括同位素、荧光素等的标记，这样对合成过程及其合成的大分子的基本单元的排列顺序的测序工作十分有益。例如，利用对脱氧核苷三磷酸中戊糖C3上的脱氧法可用于DNA拷贝合成终止来测定DNA的一级结构。此方法还有赖于用32P酶法标定C5’的磷酸基作为测序的起点。而对蛋白质一级结构的测序需对蛋氨酸氨基实行3H的同位素标记，并对氨基酸羧基中的碳实行14C的同位素标记。又如细胞标记技术对细胞膜结构模型的研究也是如此。

　　2.对生物大分子整体结构的研究

　　组成生物大子的基本元件很多，它们的分子量大，结构复杂，但维持它们的局部功能区的可能是其中的一段结构。例如，胰岛素A链起始端甘氨酰基对胰岛素功能的维持显得十分有意义。把生物大分子的这个功能区我们称其为结构域(Domain)。这样就找到了它们活性的关键，在模拟生物合成中只要维持这一活性结构域的结构和功能就行了，使我们仿生研究工作量可以大大缩减。例如，对DNA的研究主要是集中在功能基因组这个专题上，因为具有开发价值。

　　3.对生物大分子存在方式及其环境因素的研究

　　生物大分子由于分子量大，呈线状系统物，那么它在生物细胞内就得取一定的存在方式，例如，细胞核内DNA的总长度为4cm，但细胞内DNA进行盘绕压缩才能置其于细胞核内。而核小体[1]正好是DNA在核内染色体中存在的串珠样结构单元，借其之间的连接区而连接这些结构单元。这样将DNA的长度压缩了10，000倍。这就是很小的细胞为什么能容纳大分子生命物质的奥秘。

　　生物大分子的存在方式服务于它的生物行为即能够对生命过程不断显现它应有的作用，例如，核酸对遗传信息的控制作用，有赖于它们的存在方式，而这种存在方式可以受到环境因素的影响。例如，酸碱度、温度、放射线或其他生物毒素的影响而使它们的存在方式受到致命伤害从而丧失其应有的生物功能，甚至使它们的功能表达发生紊乱，使生物细胞的生活不遵循应有的规律，给生命活动造成莫大的伤害。

　　4.对研究手段方法的改进性研究

　　研究手段和方法的先进程度不但能获得研究进程的效率的提高，还能提高研究的精确性，保证高效中的精度。例如，自动化标定显影摄像或扫描的技术的电子计算机操作系统对DNA测序工作来讲可以使其完成之日大大提前，使DNA测序服务于人类基因库的建立及开发利用。