抗病毒藥物

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抗病毒藥物(Antiviral Drugs)

　　抗病毒藥物是指能抑制病毒繁殖或殺滅病毒的一類藥物。

　　抗病毒藥物按結構可分為：三環胺類(如金剛烷胺、金剛乙胺等)、焦磷酸類(如膦甲酸等)、蛋白酶抑製藥(多肽類似物，如沙喹那韋、利托那韋、吲哚那韋、奈非那韋等)、核苷類藥物(如阿昔洛韋、拉米夫定、利巴韋林、齊多夫定等)及其他類(如地拉韋定、甘草甜素、干擾素、奈韋拉平以及反義寡核苷酸類等)；

　　按作用可分為：抗人類免疫缺陷病毒(HIV)藥物(如吲哚那韋、奈非那韋、地拉韋定、奈非拉平等)、抗巨細胞病毒(CMV)藥物(如膦甲酸鈉、更昔洛韋等)、抗肝炎病毒藥物(如干擾素、單磷酸阿糖腺苷、拉米夫定、甘草甜素等)、抗皰疹病毒藥物(如阿昔洛韋、伐昔洛韋、法昔洛韋、阿糖腺苷等)、抗流感及呼吸道病毒藥物(如金岡4烷胺、金剛乙胺、利巴韋林、反義寡核苷酸類等)。

　　1.抗HIV藥物

　　HIV又稱為艾滋病病毒，獲得性免疫缺陷綜合徵(AIDS)是由HIV感染引起的一種嚴重的疾病(又稱艾滋病)。當HIV侵人人體後借細胞錶面的CD 分子及某些趨化因數受體侵犯宿主細胞，造成機體免疫功能破壞，進而引起嚴重的機會性感染及腫瘤” 。目前臨床所使用的藥物主要針對病毒的逆轉錄酶(RT)和蛋白酶兩種酶發揮作用，但抗HIV藥物不能清除HIV，合用可降低病毒的複製，提高機體的免疫狀況，延長患者的生命。

　　(1)核苷類轉錄酶抑製劑(NRTI)：RT是在HIV從mRNA轉錄DNA過程中起主要作用的酶，RT抑製劑可作為RT的底物或競爭性抑製劑而阻止病毒複製。核苷類似物是一類新的抗病毒藥物，是最早發現的HIV-RT抑製劑，代表藥物是齊多夫定，為胸腺嘧啶核苷衍生物，是第一個用於治療AIDS的藥物。目前臨床應用的主要有齊多夫定、地丹諾辛、扎西他賓、拉米夫定和司他夫定，均屬於雙脫氧核苷類，主要用於治療AIDS及其相關綜合徵，減少機會性感染，可降低死亡率。然而這些藥物均不能治愈AIDS，而且都可產生抗病毒耐藥性，患者需長期或終身用藥，且多有嚴重的不良反應”，還能引起一些罕見的但潛在的肝臟脂肪變性和致死性酸中毒綜合徵 。該類藥物主要作用機制是在細胞內磷酸化形成5'-三磷酸的活性代謝產物，與5'-三磷酸核苷競爭，通過RT整合人病毒DNA，引發病毒RNA鏈提前終止，從而抑制HIV的複製。

　　(2)非核苷類逆轉錄酶抑製劑(NNRTI)：NNRTI是一類在結構上差異很大但作用機制相似的化合物，能與HIV-1RT特異性結合，結合位點與底物結合位點不在同一位置，因此對RT的抑製為非競爭性抑制” 。NNRTI對細胞的毒性很小，而且在極低濃度時也能抑制HIV-1的複製，但很容易使HIV-1RT產生突變，形成抗藥性，因而限制了NNRTI抗病毒潛力的發揮。目前已上市品種主要有奈韋拉平、地拉韋定、依法韋侖、依米韋林等，這類藥物相互間的交叉耐藥很普遍，宜與其他抗HIV藥物合用。奈韋拉平對核苷類似物敏感或耐藥的HIV病毒均有活性，能降低HIV母嬰間傳播，且用藥只需每日1次(產婦在分娩時，嬰兒在出生數天時)，較其他療法更簡單易行，又大大節省了費用，但該藥可引起史蒂文斯一約翰遜綜合症。地拉韋定可與其他抗HIV藥物聯用治療HIV感染患者，包括新近感染而無癥狀的患者。依法韋侖被稱為第2代NNRTI，其分子結構較小，可結合耐藥RT已重新排列的疏水口袋，對耐藥株有效” 。依米韋林具有抗HIV活性，與其他RT或蛋白酶抑製劑(PIs)聯用可降低病毒攜載量，不易產生耐藥性，可在PIs輔助療法的初始治療中應用。

　　(3)PIs：HIV蛋白酶在病毒複製過程中的主要作用是將gag和gag-pol基因產物裂解成病毒成熟所需要的結構蛋白(基質、殼、核殼)和酶類(蛋白酶、整合酶、逆轉錄酶)。PIs通過抑制蛋白酶對gag和gag-pol蛋白的水解過程，從而干擾病毒的成熟過程，繼而使感染細胞釋放出未成熟的不具傳染性的病毒粒子，達到抑制病毒複製的目的。PIs是一類新的抗HIV藥物，是AIDS治療的突破性進展，最近採用NRTI和(或)NNRTI與PIs組合成二聯或三聯療法，即“雞尾酒療法”可有效抑制HIV病毒的複製，並減少不良反應。但所用的PIs均引起胃腸不適和轉氨酶活性升高” 。目前進入臨床應用的有沙喹那韋、利托那韋、吲哚那韋和奈非拉韋。

　　2.抗CMV藥物

　　人是CMV的唯一宿主，所有年齡段均可感染，但只有在免疫功能低下時(如AIDS、器官移植、癌症患者)才會導致疾病，最常見的是CMV視網膜炎。

　　更昔洛韋是FDA批准的第一個治療CMV感染的藥物，也是首選藥，對CMV有較強的抑製作用，強度為阿昔洛韋的50倍，主要用於嚴重免疫功能低下的CMV感染。其作用機製為競爭性抑制CMV-DNA多聚酶的合成和直接滲入DNA終止病毒DNA延長，常見不良反應為中性粒細胞和血小板減少、肝功能損害，少見發熱、皮疹。該藥毒性較大，動物實驗有致畸、致癌、致突變作用及貧血、神經毒性等毒性反應，單用易產生耐藥性，故推薦聯合用藥方案。膦甲酸為廣譜抗病毒藥物，主要通過干擾或抑制生物體內的RNA和DNA聚合酶和逆轉錄酶等而顯示抗病毒活性，可抑制多種DNA病毒及HIV-RT。用於治療AIDS患者伴發的CMV視網膜炎和抗HIV治療(與齊多夫定、干擾素類合用有協同作用)、更昔洛韋耐藥性CMV全身感染，有腎毒性，口服生物利用度差，故需靜脈給藥。福米韋生是世界上第一個CMV基因片段的硫代磷酸酯反義寡核苷酸藥物，在體內直接與病毒mRNA結合，使之失活。單用或與其他抗CMV藥物合用，局部治療免疫功能缺陷患者CMV視網膜炎，常見的不良反應為短暫眼內壓升高，輕至中度的可逆性眼內炎症” 。此外還有西多福韋、阿德福韋，它們具有長效抗病毒作用。另有更昔洛韋的前藥纈更昔洛韋(valganciclovir)2001年通過FDA批准上市，生物利用度比更昔洛韋高。

　　3.抗肝炎病毒藥物

　　病毒性肝炎是由肝炎病毒引起，以損害肝臟為主的感染性疾病。迄今為止已經得到分型的肝炎病毒有6種，即甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)、戊型肝炎病毒(HEV)和庚型肝炎病毒(HGV)。甲型肝炎和戊型肝炎起病急，有自愈性，不會轉化為慢性，不需特殊治療。乙型肝炎、丙型肝炎和丁型肝炎絕大多數為慢性，病程遷延，最終可發展為慢性肝炎、肝硬化和肝細胞肝癌，應予積極治療，主要採用抗病毒、免疫調節、改善肝功能和抗肝纖維化。干擾素(IFN)有α，β，γ 3種，由於血源性IFN純度低、活性差，已基本不用，目前主要使用基因工程制得的IFN。IFN-α是國際公認的較好的治療慢性肝炎的抗病毒藥物，大量治療實踐證明療效確切(只有當HBV患者病毒複製的時候，IFN才能發揮抗病毒作用)，治療方案已趨規範，一般劑量為500萬U／d，每日1次或隔日1次，療程4個月。聚肌胞為合成雙鏈RNA，屬IFN誘生劑，作用於正常細胞而產生抗病毒作用及增強細胞免疫和抗腫瘤作用，註射後2～12 h就能使人體血液中出現大量IFN。拉米夫定是核苷類抗病毒藥物，能抑制HBV的DNA多聚酶(逆轉錄酶)，使HBV的DNA降至下限，轉氨酶至正常，對慢性乙型肝炎、失代償性乙型肝炎導致的肝硬化、肝移植後乙型肝炎複發有預防治療作用。但該藥不能清除細胞內HBV的cc-cDNA，停藥後又可出現病毒複製，且長期應用可誘導HBV變異產生耐藥性，故目前臨床主要用於對IFN無效的患者。甘草甜素是由甘草中提取的一種成分，在日本被廣泛用於治療慢性病毒性肝炎。該藥本身具有免疫調節活性，是一種有效的生物應答修飾劑。可增加細胞因數產生，具有間接誘生IFN-γ的活性；可增強抗體產生作用，有較強的補體抑製作用。恩替卡韋具有較強的抗HBV能力，且能抑制肝細胞內的cc—cDNA，同時，其耐受性好，長期應用，耐藥的發生率也較低，可有效地治療慢性乙型肝炎。它可作為抗HBV感染的聯合用藥，對野生型和耐拉米夫定的HBV效果良好。另外，阿昔洛韋和法昔洛韋亦有抗肝炎病毒作用。

　　4.抗皰疹病毒藥物

　　皰疹病毒分為單純皰疹病毒(HSV)和水痘一帶狀皰疹病毒(VZV)，Ⅰ型HSV主要導致口唇皰疹，Ⅱ型HSV主要導致生殖器皰疹。碘苷是第一個批准用於治療HSV感染的藥物，主要用於人皰疹型角膜結膜炎，但由於它不能區分病毒和宿主細胞功能的差別，因而無法用於全身抗病毒治療。阿糖腺苷是第一個成功地經靜脈給藥的抗病毒藥物，對皰疹病毒、VZV、腺病毒等DNA病毒都有抑製作用，但對多種RNA病毒無效，可用於皰疹性角膜炎、皰疹性腦炎、帶狀皰疹，其毒性也較大，對肝腎功能及骨髓均有影響。阿昔洛韋是治療皰疹病毒感染的首選藥，但不足之處是口服生物利用度低，長期使用可出現耐藥性。伐昔洛韋是阿昔洛韋的前體藥物，進入體內後立即水解成阿昔洛韋發揮藥效，用於治療VZV及Ⅰ型、Ⅱ型HSV引起的感染，包括初發和複發的生殖器皰疹。與阿昔洛韋相比，伐昔洛韋具有水溶性更好、口服生物利用度更高的優點 ，現已成功取代阿昔洛韋成為治療帶狀皰疹和生殖皰疹的一線用藥。腎功能障礙的患者在服用此兩藥時需調節劑量。噴昔洛韋是法昔洛韋的活性代謝物，致癌性比阿昔洛韋更大，口服難以吸收，多為外用。泛昔洛韋口服吸收完全，生物利用度高，抗病毒譜廣，在體內通過肝臟分解為噴昔洛韋，用於治療急性帶狀皰疹，毒性小，與阿昔洛韋、伐昔洛韋相比起效快、持續時間長。纈昔洛韋為阿昔洛韋的L-纈氨酸酯，是一種前體藥物，口服吸收迅速、完全，主要用於治療急性帶狀皰疹和生殖器皰疹的初次發作及抑制抑制生殖器皰疹的複發，不良反應多為噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛，腎功能不良和免疫受損患者慎用。

　　5.抗流感病毒及呼吸道病毒藥物

　　目前已知的流感病毒有甲、乙、丙型，流行的主要是甲型和乙型。金剛烷胺和金剛乙胺只對甲型流感病毒有抑製作用且療效相似。輕症甲型流感早期用藥可降低熱度、縮短病程。該類藥是使用方便的口服藥，但易產生耐藥性，同時也可出現眩暈、失眠等不良反應。利巴韋林為廣譜抗病毒藥物，在體內外對多種DNA和RNA病毒都有抑製作用，適用於呼吸道融合病毒性支氣管炎以及帶狀皰疹和小兒腺病毒肺炎等，也是治療流行性出血熱的首選藥物。我國學者用其噴霧和滴鼻給藥治療上呼吸道病毒感染及靜脈註射治療小兒腺病毒感染也取得了較好療效。國外用其氣溶膠氣霧給藥治療流感和呼吸道合胞病毒肺炎，療效確切。流感病毒神經氨酸酶可促進新形成的流感病毒從感染細胞中釋出並從呼吸道黏膜向周圍組織擴散。神經氨酸酶抑製劑扎那米韋是一種新型抗病毒藥物，能有效抑制甲型和乙型流感病毒，對許多依賴神經氨酸酶的致病病毒性流行具有同樣的治療效果，具有選擇性高、毒性小、活性強、使用劑量小、作用範圍廣、預防效果好等優點。扎那米韋口服生物利用度極低，僅可以口腔或鼻腔給藥。另一神經氨酸苷酶強效抑製劑奧司米韋(達菲)，為活性藥GS-4071的前體，對流感病毒神經氨酸酶抑制活性為扎那米韋的3～6倍，可口服用藥。普瑞米韋是一種新型抗流感的神經氨酸酶抑製劑，其活性與扎那米韋、奧司米韋相似或更強，體外研究顯示對流感病毒有極高的選擇性，口服後吸收好，有較長血漿半衰期，可每日使用1次。

　　由於病毒必須進入宿主細胞內複製才能顯示生命活動，因而設計抗病毒藥物或製劑的策略基本上可分別從病毒感染細胞的吸附、穿入及脫衣殼、病毒核酸複製、裝配與釋放等不同環節設計不同藥物。對抑制病毒基因複製、轉錄及轉譯的藥物和製劑是開發抗病毒藥物的熱點。目前抗病毒藥物的研究方向主要有：

　　1.基因療法

　　目前的研究結果預示，基因療法可能是未來控制病毒性疾病最有前景的方法。現有(1)抗基因策略：將一種寡核苷酸導入受感染細胞，使之與雙鏈DNA或RNA結合，產生一種三鏈螺旋使病毒複製及逆轉錄停止。(2)核酶：利用天然存在的RNA酶特異性切割病毒RNA。(3)反義寡核苷酸：特異性地結合RNA，異致病毒翻譯停止或引起RNA降解。(4)干擾蛋白：在細胞內合成干擾蛋白或抗體，特異性地干擾病毒蛋白合成或其功能的發揮。(5)自殺基因：應用細胞內自殺分子的表達，以清除受感染的細胞。(6)DNA疫苗：用能表達病毒核心多肽的質料製成基因疫苗，誘生特異性抗體和細胞毒性T淋巴細胞以殺傷病毒感染細胞。(7)RNA干擾(RNAi)：RNAi是新近發現的一種抗病毒機制，可利用靶向某一病毒核酸的siRNA(短的干擾RNA)，可有效抑制病毒複製和增殖。通過上述方法在不同水平上阻斷病毒基因的表達，特異性地干擾病毒複製，而不影響正常的細胞代謝，希冀成為高效價、毒副作用小的抗病毒藥物

　　2.聯合治療

　　針對不同的抗病毒靶位和機制進行藥物聯合治療。如干擾素和拉米夫定聯合治療，可以採取序貫、交替應用等形式，減少病毒耐藥的發生，降低費用，提高療效，值得深入研究。此外，抗病毒藥與免疫調節劑聯合應用，具有很好的前景，目前免疫調節劑或免疫增強劑尚有待開發。

　　3.治療性疫苗

　　治療性疫苗被認為是抗病毒治療的一個重要方向，已有研究者進行了探索。其中DNA疫苗和HLA限制的識別HBV表位的細胞毒T淋巴細胞疫苗能夠活化細胞和體液免疫應答。在轉基因鼠中，這種治療性疫苗能夠打破免疫耐受，但人體研究尚待開展。

　　在過去的50年中，治療細菌性感染的藥物研究取得了輝煌的成績，與此相比，抗病毒治療藥物的研究進程明顯滯後。有理由相信，隨著分子生物學研究的迅速發展將有助於確定病毒複製的專一酶，從而能區分病毒和宿主細胞的結構和功能，產生針對病毒複製的專一性抗病毒藥，這類例子包括胸苷激酶、蛋白酶或對特殊皰疹病毒的蛋白激酶；同時隨著生物技術的進展，可研究出早期、靈敏和特異診斷病毒性疾病的方法，例如，使用單克隆抗體、DNA雜交技術和聚合酶鏈反應(PCR)分析，提高早期診斷病毒感染的能力，以及時給予特效的抗病毒治療。