抗病毒药物

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抗病毒药物(Antiviral Drugs)

　　抗病毒药物是指能抑制病毒繁殖或杀灭病毒的一类药物。

　　抗病毒药物按结构可分为：三环胺类(如金刚烷胺、金刚乙胺等)、焦磷酸类(如膦甲酸等)、蛋白酶抑制药(多肽类似物，如沙喹那韦、利托那韦、吲哚那韦、奈非那韦等)、核苷类药物(如阿昔洛韦、拉米夫定、利巴韦林、齐多夫定等)及其他类(如地拉韦定、甘草甜素、干扰素、奈韦拉平以及反义寡核苷酸类等)；

　　按作用可分为：抗人类免疫缺陷病毒(HIV)药物(如吲哚那韦、奈非那韦、地拉韦定、奈非拉平等)、抗巨细胞病毒(CMV)药物(如膦甲酸钠、更昔洛韦等)、抗肝炎病毒药物(如干扰素、单磷酸阿糖腺苷、拉米夫定、甘草甜素等)、抗疱疹病毒药物(如阿昔洛韦、伐昔洛韦、法昔洛韦、阿糖腺苷等)、抗流感及呼吸道病毒药物(如金冈4烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、反义寡核苷酸类等)。

　　1.抗HIV药物

　　HIV又称为艾滋病病毒，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是由HIV感染引起的一种严重的疾病(又称艾滋病)。当HIV侵人人体后借细胞表面的CD 分子及某些趋化因子受体侵犯宿主细胞，造成机体免疫功能破坏，进而引起严重的机会性感染及肿瘤” 。目前临床所使用的药物主要针对病毒的逆转录酶(RT)和蛋白酶两种酶发挥作用，但抗HIV药物不能清除HIV，合用可降低病毒的复制，提高机体的免疫状况，延长患者的生命。

　　(1)核苷类转录酶抑制剂(NRTI)：RT是在HIV从mRNA转录DNA过程中起主要作用的酶，RT抑制剂可作为RT的底物或竞争性抑制剂而阻止病毒复制。核苷类似物是一类新的抗病毒药物，是最早发现的HIV-RT抑制剂，代表药物是齐多夫定，为胸腺嘧啶核苷衍生物，是第一个用于治疗AIDS的药物。目前临床应用的主要有齐多夫定、地丹诺辛、扎西他宾、拉米夫定和司他夫定，均属于双脱氧核苷类，主要用于治疗AIDS及其相关综合征，减少机会性感染，可降低死亡率。然而这些药物均不能治愈AIDS，而且都可产生抗病毒耐药性，患者需长期或终身用药，且多有严重的不良反应”，还能引起一些罕见的但潜在的肝脏脂肪变性和致死性酸中毒综合征 。该类药物主要作用机制是在细胞内磷酸化形成5'-三磷酸的活性代谢产物，与5'-三磷酸核苷竞争，通过RT整合人病毒DNA，引发病毒RNA链提前终止，从而抑制HIV的复制。

　　(2)非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)：NNRTI是一类在结构上差异很大但作用机制相似的化合物，能与HIV-1RT特异性结合，结合位点与底物结合位点不在同一位置，因此对RT的抑制为非竞争性抑制” 。NNRTI对细胞的毒性很小，而且在极低浓度时也能抑制HIV-1的复制，但很容易使HIV-1RT产生突变，形成抗药性，因而限制了NNRTI抗病毒潜力的发挥。目前已上市品种主要有奈韦拉平、地拉韦定、依法韦仑、依米韦林等，这类药物相互间的交叉耐药很普遍，宜与其他抗HIV药物合用。奈韦拉平对核苷类似物敏感或耐药的HIV病毒均有活性，能降低HIV母婴间传播，且用药只需每日1次(产妇在分娩时，婴儿在出生数天时)，较其他疗法更简单易行，又大大节省了费用，但该药可引起史蒂文斯一约翰逊综合症。地拉韦定可与其他抗HIV药物联用治疗HIV感染患者，包括新近感染而无症状的患者。依法韦仑被称为第2代NNRTI，其分子结构较小，可结合耐药RT已重新排列的疏水口袋，对耐药株有效” 。依米韦林具有抗HIV活性，与其他RT或蛋白酶抑制剂(PIs)联用可降低病毒携载量，不易产生耐药性，可在PIs辅助疗法的初始治疗中应用。

　　(3)PIs：HIV蛋白酶在病毒复制过程中的主要作用是将gag和gag-pol基因产物裂解成病毒成熟所需要的结构蛋白(基质、壳、核壳)和酶类(蛋白酶、整合酶、逆转录酶)。PIs通过抑制蛋白酶对gag和gag-pol蛋白的水解过程，从而干扰病毒的成熟过程，继而使感染细胞释放出未成熟的不具传染性的病毒粒子，达到抑制病毒复制的目的。PIs是一类新的抗HIV药物，是AIDS治疗的突破性进展，最近采用NRTI和(或)NNRTI与PIs组合成二联或三联疗法，即“鸡尾酒疗法”可有效抑制HIV病毒的复制，并减少不良反应。但所用的PIs均引起胃肠不适和转氨酶活性升高” 。目前进入临床应用的有沙喹那韦、利托那韦、吲哚那韦和奈非拉韦。

　　2.抗CMV药物

　　人是CMV的唯一宿主，所有年龄段均可感染，但只有在免疫功能低下时(如AIDS、器官移植、癌症患者)才会导致疾病，最常见的是CMV视网膜炎。

　　更昔洛韦是FDA批准的第一个治疗CMV感染的药物，也是首选药，对CMV有较强的抑制作用，强度为阿昔洛韦的50倍，主要用于严重免疫功能低下的CMV感染。其作用机制为竞争性抑制CMV-DNA多聚酶的合成和直接渗入DNA终止病毒DNA延长，常见不良反应为中性粒细胞和血小板减少、肝功能损害，少见发热、皮疹。该药毒性较大，动物实验有致畸、致癌、致突变作用及贫血、神经毒性等毒性反应，单用易产生耐药性，故推荐联合用药方案。膦甲酸为广谱抗病毒药物，主要通过干扰或抑制生物体内的RNA和DNA聚合酶和逆转录酶等而显示抗病毒活性，可抑制多种DNA病毒及HIV-RT。用于治疗AIDS患者伴发的CMV视网膜炎和抗HIV治疗(与齐多夫定、干扰素类合用有协同作用)、更昔洛韦耐药性CMV全身感染，有肾毒性，口服生物利用度差，故需静脉给药。福米韦生是世界上第一个CMV基因片段的硫代磷酸酯反义寡核苷酸药物，在体内直接与病毒mRNA结合，使之失活。单用或与其他抗CMV药物合用，局部治疗免疫功能缺陷患者CMV视网膜炎，常见的不良反应为短暂眼内压升高，轻至中度的可逆性眼内炎症” 。此外还有西多福韦、阿德福韦，它们具有长效抗病毒作用。另有更昔洛韦的前药缬更昔洛韦(valganciclovir)2001年通过FDA批准上市，生物利用度比更昔洛韦高。

　　3.抗肝炎病毒药物

　　病毒性肝炎是由肝炎病毒引起，以损害肝脏为主的感染性疾病。迄今为止已经得到分型的肝炎病毒有6种，即甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)、戊型肝炎病毒(HEV)和庚型肝炎病毒(HGV)。甲型肝炎和戊型肝炎起病急，有自愈性，不会转化为慢性，不需特殊治疗。乙型肝炎、丙型肝炎和丁型肝炎绝大多数为慢性，病程迁延，最终可发展为慢性肝炎、肝硬化和肝细胞肝癌，应予积极治疗，主要采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化。干扰素(IFN)有α，β，γ 3种，由于血源性IFN纯度低、活性差，已基本不用，目前主要使用基因工程制得的IFN。IFN-α是国际公认的较好的治疗慢性肝炎的抗病毒药物，大量治疗实践证明疗效确切(只有当HBV患者病毒复制的时候，IFN才能发挥抗病毒作用)，治疗方案已趋规范，一般剂量为500万U／d，每日1次或隔日1次，疗程4个月。聚肌胞为合成双链RNA，属IFN诱生剂，作用于正常细胞而产生抗病毒作用及增强细胞免疫和抗肿瘤作用，注射后2～12 h就能使人体血液中出现大量IFN。拉米夫定是核苷类抗病毒药物，能抑制HBV的DNA多聚酶(逆转录酶)，使HBV的DNA降至下限，转氨酶至正常，对慢性乙型肝炎、失代偿性乙型肝炎导致的肝硬化、肝移植后乙型肝炎复发有预防治疗作用。但该药不能清除细胞内HBV的cc-cDNA，停药后又可出现病毒复制，且长期应用可诱导HBV变异产生耐药性，故目前临床主要用于对IFN无效的患者。甘草甜素是由甘草中提取的一种成分，在日本被广泛用于治疗慢性病毒性肝炎。该药本身具有免疫调节活性，是一种有效的生物应答修饰剂。可增加细胞因子产生，具有间接诱生IFN-γ的活性；可增强抗体产生作用，有较强的补体抑制作用。恩替卡韦具有较强的抗HBV能力，且能抑制肝细胞内的cc—cDNA，同时，其耐受性好，长期应用，耐药的发生率也较低，可有效地治疗慢性乙型肝炎。它可作为抗HBV感染的联合用药，对野生型和耐拉米夫定的HBV效果良好。另外，阿昔洛韦和法昔洛韦亦有抗肝炎病毒作用。

　　4.抗疱疹病毒药物

　　疱疹病毒分为单纯疱疹病毒(HSV)和水痘一带状疱疹病毒(VZV)，Ⅰ型HSV主要导致口唇疱疹，Ⅱ型HSV主要导致生殖器疱疹。碘苷是第一个批准用于治疗HSV感染的药物，主要用于人疱疹型角膜结膜炎，但由于它不能区分病毒和宿主细胞功能的差别，因而无法用于全身抗病毒治疗。阿糖腺苷是第一个成功地经静脉给药的抗病毒药物，对疱疹病毒、VZV、腺病毒等DNA病毒都有抑制作用，但对多种RNA病毒无效，可用于疱疹性角膜炎、疱疹性脑炎、带状疱疹，其毒性也较大，对肝肾功能及骨髓均有影响。阿昔洛韦是治疗疱疹病毒感染的首选药，但不足之处是口服生物利用度低，长期使用可出现耐药性。伐昔洛韦是阿昔洛韦的前体药物，进入体内后立即水解成阿昔洛韦发挥药效，用于治疗VZV及Ⅰ型、Ⅱ型HSV引起的感染，包括初发和复发的生殖器疱疹。与阿昔洛韦相比，伐昔洛韦具有水溶性更好、口服生物利用度更高的优点 ，现已成功取代阿昔洛韦成为治疗带状疱疹和生殖疱疹的一线用药。肾功能障碍的患者在服用此两药时需调节剂量。喷昔洛韦是法昔洛韦的活性代谢物，致癌性比阿昔洛韦更大，口服难以吸收，多为外用。泛昔洛韦口服吸收完全，生物利用度高，抗病毒谱广，在体内通过肝脏分解为喷昔洛韦，用于治疗急性带状疱疹，毒性小，与阿昔洛韦、伐昔洛韦相比起效快、持续时间长。缬昔洛韦为阿昔洛韦的L-缬氨酸酯，是一种前体药物，口服吸收迅速、完全，主要用于治疗急性带状疱疹和生殖器疱疹的初次发作及抑制抑制生殖器疱疹的复发，不良反应多为恶心、呕吐、腹泻、腹痛，肾功能不良和免疫受损患者慎用。

　　5.抗流感病毒及呼吸道病毒药物

　　目前已知的流感病毒有甲、乙、丙型，流行的主要是甲型和乙型。金刚烷胺和金刚乙胺只对甲型流感病毒有抑制作用且疗效相似。轻症甲型流感早期用药可降低热度、缩短病程。该类药是使用方便的口服药，但易产生耐药性，同时也可出现眩晕、失眠等不良反应。利巴韦林为广谱抗病毒药物，在体内外对多种DNA和RNA病毒都有抑制作用，适用于呼吸道融合病毒性支气管炎以及带状疱疹和小儿腺病毒肺炎等，也是治疗流行性出血热的首选药物。我国学者用其喷雾和滴鼻给药治疗上呼吸道病毒感染及静脉注射治疗小儿腺病毒感染也取得了较好疗效。国外用其气溶胶气雾给药治疗流感和呼吸道合胞病毒肺炎，疗效确切。流感病毒神经氨酸酶可促进新形成的流感病毒从感染细胞中释出并从呼吸道黏膜向周围组织扩散。神经氨酸酶抑制剂扎那米韦是一种新型抗病毒药物，能有效抑制甲型和乙型流感病毒，对许多依赖神经氨酸酶的致病病毒性流行具有同样的治疗效果，具有选择性高、毒性小、活性强、使用剂量小、作用范围广、预防效果好等优点。扎那米韦口服生物利用度极低，仅可以口腔或鼻腔给药。另一神经氨酸苷酶强效抑制剂奥司米韦(达菲)，为活性药GS-4071的前体，对流感病毒神经氨酸酶抑制活性为扎那米韦的3～6倍，可口服用药。普瑞米韦是一种新型抗流感的神经氨酸酶抑制剂，其活性与扎那米韦、奥司米韦相似或更强，体外研究显示对流感病毒有极高的选择性，口服后吸收好，有较长血浆半衰期，可每日使用1次。

　　由于病毒必须进入宿主细胞内复制才能显示生命活动，因而设计抗病毒药物或制剂的策略基本上可分别从病毒感染细胞的吸附、穿入及脱衣壳、病毒核酸复制、装配与释放等不同环节设计不同药物。对抑制病毒基因复制、转录及转译的药物和制剂是开发抗病毒药物的热点。目前抗病毒药物的研究方向主要有：

　　1.基因疗法

　　目前的研究结果预示，基因疗法可能是未来控制病毒性疾病最有前景的方法。现有(1)抗基因策略：将一种寡核苷酸导入受感染细胞，使之与双链DNA或RNA结合，产生一种三链螺旋使病毒复制及逆转录停止。(2)核酶：利用天然存在的RNA酶特异性切割病毒RNA。(3)反义寡核苷酸：特异性地结合RNA，异致病毒翻译停止或引起RNA降解。(4)干扰蛋白：在细胞内合成干扰蛋白或抗体，特异性地干扰病毒蛋白合成或其功能的发挥。(5)自杀基因：应用细胞内自杀分子的表达，以清除受感染的细胞。(6)DNA疫苗：用能表达病毒核心多肽的质料制成基因疫苗，诱生特异性抗体和细胞毒性T淋巴细胞以杀伤病毒感染细胞。(7)RNA干扰(RNAi)：RNAi是新近发现的一种抗病毒机制，可利用靶向某一病毒核酸的siRNA(短的干扰RNA)，可有效抑制病毒复制和增殖。通过上述方法在不同水平上阻断病毒基因的表达，特异性地干扰病毒复制，而不影响正常的细胞代谢，希冀成为高效价、毒副作用小的抗病毒药物

　　2.联合治疗

　　针对不同的抗病毒靶位和机制进行药物联合治疗。如干扰素和拉米夫定联合治疗，可以采取序贯、交替应用等形式，减少病毒耐药的发生，降低费用，提高疗效，值得深入研究。此外，抗病毒药与免疫调节剂联合应用，具有很好的前景，目前免疫调节剂或免疫增强剂尚有待开发。

　　3.治疗性疫苗

　　治疗性疫苗被认为是抗病毒治疗的一个重要方向，已有研究者进行了探索。其中DNA疫苗和HLA限制的识别HBV表位的细胞毒T淋巴细胞疫苗能够活化细胞和体液免疫应答。在转基因鼠中，这种治疗性疫苗能够打破免疫耐受，但人体研究尚待开展。

　　在过去的50年中，治疗细菌性感染的药物研究取得了辉煌的成绩，与此相比，抗病毒治疗药物的研究进程明显滞后。有理由相信，随着分子生物学研究的迅速发展将有助于确定病毒复制的专一酶，从而能区分病毒和宿主细胞的结构和功能，产生针对病毒复制的专一性抗病毒药，这类例子包括胸苷激酶、蛋白酶或对特殊疱疹病毒的蛋白激酶；同时随着生物技术的进展，可研究出早期、灵敏和特异诊断病毒性疾病的方法，例如，使用单克隆抗体、DNA杂交技术和聚合酶链反应(PCR)分析，提高早期诊断病毒感染的能力，以及时给予特效的抗病毒治疗。