增溶劑

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　　增溶劑是指藥物由於錶面活性劑形成膠團後，使其在溶劑中溶解度增大並形成單相締合膠體溶液的過程，而加入的這種起增溶作用的錶面活性劑稱為增溶劑。

　　1．陽離子型

　　陽離子型增溶劑結構的主要部分是一個五價的氮原子，以季銨鹽類為代表，特點是水溶性大，具有良好的錶面活性作用以及很強的消毒殺菌作用。但陽離子型增溶劑的毒副作用大，極少用作增溶劑，如溴苄烷銨(新潔爾滅)。

　　2．陰離子型

　　陰離子型增溶劑起錶面活性作用的部分是陰離子，因有強烈的生理作用，如溶血、刺激性等，一般用於外用製劑。此類增溶劑包括肥皂類、硫酸化物(如十二烷基硫酸鈉)、磺酸化物(如十二烷基苯磺酸鈉、牛磺膽酸鈉)等。

　　3．兩性離子型

　　兩性離子型增溶劑分子中同時具有陽離子和陰離子兩種原子團，陽離子主要有季銨鹽等原子團，陰離子主要有羧酸、磺酸、磷酸、硫酸酯等原子團。此類增溶劑在鹼性水溶液中呈陰離子錶面活性劑的性質，起泡性好，去污力強；在酸性水溶液中呈陽離子錶面活性劑的性質，殺菌力強，有一定的毒性。一般也較少用作增溶劑。

　　4．非離子型

　　非離子型增溶劑在水中不離解，分子中構成親水基團的是多元醇及其聚合物，構成親油基團的是各種高級脂肪酸或高級脂肪醇以及烷基或芳基，它們以酯鍵或醚鍵與親水基團結合，有很多類不同品種。由於化學上的不解離性，此類增溶劑不易受電解質及溶液pH值的影響，毒性和溶血作用較小，目前應用最廣，可用於內服、外用、註射等劑型的製劑。非離子型增溶劑主要有以下四類：①聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類(聚山梨酯類)，如聚山梨酯80；②聚氧乙烯脂肪酸酯類(賣澤類)，如聚氧乙烯月桂酸酯；③聚氧乙烯脂肪酸醇醚類(苄澤類)，如平平加O；④聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物，如泊洛沙姆。

　　由於陽離子錶面活性劑的毒副作用較大，極少用於藥物的增溶，故目前用於藥物製劑增溶劑的錶面活性劑主要有兩類：一是陰離子型錶面活性劑，主要用於外用製劑；二是非離子型錶面活性劑，這種類型應用最廣。

　　增溶劑的選擇，應根據增溶質的性質和製劑的需求，充分結合增溶劑的特性來進行種類和用量的確定，併在使用中考慮增溶效果的影響因素，以及對藥物吸收的影響，儘量選擇毒、副作用小，增溶量大，價廉易得的增溶劑。

　　1．增溶劑的性質

　　(1)碳氫鏈鏈長：同系物增溶劑的碳氫鏈鏈長、分子量的大小和增溶劑的種類對增溶效果有影響。碳氫鏈越長，則CMC越小，在形成膠團時，烴核中心區容量越大，增溶效果越強，故增溶能力隨碳氫鏈的增長而增強。對於同系的離子型增溶劑，大約碳氫鏈每增加1個碳原子，CMC即下降1/2；對於同系的非離子型增溶劑，由於其親水基團極性相對較弱，碳原子數量增加的影響更為明顯，大約碳氫鏈每增加2個碳原子，CMC可以下降到原來的1／10。

　　(2)親水親油平衡值：HLB值越高，親水性越強；HLB值越低，親油性越強。不同HLB值的錶面活性劑適合不同的用途。

　　(3)曇點：含有有起曇現象的錶面活性劑的製劑，在溫度達到曇點時錶面活性劑析出，增溶性及乳化性降低，從而使被增溶的物質析出或相應的乳劑可能被破壞，有些製劑可能在溫度下降後恢複原狀，但有些則難恢復。因此，對某些需要滅菌的製劑，如註射劑、滴眼液要求有一定的穩定性，必須選擇曇點在85℃以上的增溶劑。

　　2．增溶劑的用量

　　增溶體系是溶劑、增溶劑和增溶質組成的三元體系，增溶劑的用量可以用三元相圖(或增溶相圖)篩選。三元相圖是增溶劑、溶劑和增溶質三者間由於百分組成發生改變，引起體系相變的一種圖解。由三元相圖可以確定增溶劑的最小用量以及增溶質被增溶的最大濃度和可稀釋的程度。

　　3．增溶效果的影響因素

　　(1)增溶劑的種類：增溶劑的種類對增溶效果有影響。非離子型增溶劑的增溶能力較離子型的強，其HLB值越大，對強極性藥物的增溶效果越好，但對極性低的藥物卻相反。陽離子型增溶劑比陰離子型增溶劑增溶效果好。

　　(2)藥物的性質：藥物的性質與非離子型增溶劑性質近似為好，而與離子型增溶劑性質相反為好。不解離的極性藥物和非極性藥物易被錶面活性劑增溶並有較明顯的增溶效果；而解離藥物往往因其水溶性的緣故，進一步增溶的可能性較小甚至導致溶解度降低。

　　當解離藥物與非離子錶面活性劑配伍時，pH值可明顯影響藥物的增溶量。對於弱酸性藥物而言，在偏酸性環境中有較大程度的增溶；對於弱鹼性藥物，則在偏鹼性環境中有更大程度的增溶；兩性離子則在等電點時有最大的增溶量。

　　(3)溫度：溫度對增溶的影響常因增溶劑種類及藥物的不同而不同。對於離子型錶面活性劑，在通常情況下，加熱升溫可增加溶解度。當溫度升至某點，其溶解度急劇升高，該溫度稱為Krafft點。Krafft點是離子型錶面活性劑的特征值，也是離子型錶面活性劑用於增溶的下限。Krafft點越高，則錶面活性劑的CMC越低。

　　對於含聚氧乙烯基的非離子型增溶劑，增溶操作過程中，也可因升溫而增大增溶量，但溫度必須在增溶劑的曇點以下。

　　4．增溶劑對藥物吸收的影響

　　作為增溶劑的錶面活性劑的存在，可能會增加藥物的吸收也有可能降低藥物的吸收，取決於多種因素。

　　5．增溶劑的使用方法

　　增溶劑的使用方法與增溶效果密切相關。一般先將藥物與增溶劑直接混合，最好完全溶解，必要時加少量水，再加其他附加劑與餘下的溶劑，則能較好溶解，增溶量較大；若將增溶劑先溶於水，再加藥物則幾乎不溶，不能達到預期的目的。

　　6．增溶劑的毒、副作用

　　目前，增溶劑常用於液體製劑和註射劑的製備，只有無毒的錶面活性劑才能作為內服製劑和註射劑的增溶劑，外用製劑也需考慮其刺激性，因此，選用增溶劑必須註意其毒性、刺激性和溶血等不良作用。

　　常用的增溶劑有甲苯磺酸、尿素、二甲苯磺酸和異丙苯磺酸的鈉鹽、鉀鹽、銨鹽和低碳烷基苯磺酸鈉等，還有乙醇、異丙醇、乙二醇單丁醚、烷基磷酸酯等。

　　(1)對甲苯磺酸鈉

　　白色結晶粉末，溶於水，稍有腐蝕性，不能同皮膚接觸，有很強的潤濕性。用作合成洗滌劑的助溶劑。在粉狀洗滌劑中，可作料漿的調理劑，降低料漿的黏度。加入對甲苯磺酸鈉可增加含水量，同時可改進流動性、手感，防止粉粒結塊，並降低料漿黏度。在液體洗滌劑中，可以使體系黏度和濁點下降。使用時，應註意原料的含量、無機鹽及溶解性。特別是液體洗滌劑其鹽的含量對液態透明度有很大的影響。

　　(2)二甲苯磺酸鈉

　　白色結晶粉末，溶於水，溶液呈弱鹼性。二甲苯磺酸鈉用於液體洗滌劑中，可作偶合劑、水溶助長劑、均化劑、分散劑，並使濁點、黏度下降。

　　(3)尿素

　　尿素易溶於水、乙醇和苯溶於乙醚，不溶於氯仿。有一定的吸濕性，在液體洗滌劑中應用時，pH值不能太高，一般在5.5～8.5之間，pH值太高，尿素易分解，釋放出氨，不但影響增溶效果，也影響產品氣味。

　　(4)乙醇

　　乙醇能與水、醚、氯仿、甘油等任意混合，能溶解多種有機化合物和若幹無機化合物，與稀的酸類、鹼類、鹽類無反應。氧化時可生成醛和醋酸，對眼有弱刺激作用。