靶向制剂

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靶向制剂(Targeting Drug System,TDS)

　　靶向制剂亦称靶向给药系统，是指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞、或细胞内结构的给药系统。

　　(1)靶向制剂按药物作用水平分类。将靶向给药制剂分为3个组别：一级靶向，如微粒载体制剂只能将药物输送至特定的器官；二级靶向系指能将药物输送至某器官的特定部位；三级靶向，系指能将药物输送至特定部位的病变细胞内。如若能将药物制成三级靶向制剂，则可使药物在细胞水平上发挥作用，药物可专门攻击病变细胞，对正常细胞没有或几乎没有不良的影响，可使药物的疗效达到最理想的程度。

　　(2)靶向制剂按载体分类：

　　生物粘附微球靶向制剂：生物粘附徽球是指药物与粘附材料分散在载体中或粘附材料包裹药物的微球。由于这类微球在到达牯膜表面时，其中的粘附材料可与生物粘膜产生粘附作用，并在粘膜表面滞留较长的时问，从而真正达到持续释放药物的目的，因而可进一步提高难溶性药物、胃肠道吸收部位狭窄药物的生物利用度。

　　纳米粒靶向制剂：是指粒径在10～1000nm的胶体给药系统，以毒性低、生物相容性好、生物可降解的固态天然或合成的类脂为载体，将药物吸附或包裹于脂质膜中制成的新—代纳米粒给药系统，具有可以控制药物释放、避免药物的降解或泄漏以及良好的靶向性等优点。

　　脂质体靶向制剂：是一种人工膜。在水中磷脂分子亲水头部插入水中，疏水尾部伸向空气，搅动后形成双层脂分子的球形脂质体，直径25～1000nm不等。脂质体可用于转基因，或制备的药物，利用脂质体可以和细胞膜融合的特点，将药物送入细胞内部。

　　1.定位浓集

　　在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少。这样，既可以提高疗效，又可降低药物的毒副作用。能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有_定浓度的药物停留相当长的时间，以便发挥药效。

　　2.控制释药

　　许多药物在体内迅速被代谢或排泄，故作用时间较短。将药物包封成脂质体，由于减少了肾排泄和代谢而延长其在血液中的滞留时间，使某些药物在体内恒定地缓慢释放，从而延长药物的作用时间。

　　控制释药系统是以时辰药物治疗学为指导，时辰药理学原理为设计依据，根据人体生物节律变化特点，利用相关技术和辅料调节制剂的释药行为，按照生理和治疗需要而定时、定量释药的一种新型给药体系。控制试剂可按需要在预定时间内控制释药速率，使人体获得平稳有效治疗的血药浓度。使疗效一剂量最佳化、减少用药剂量，服用次数和药物的不良反应。

　　3.低毒副作用

　　靶向制剂注射给药后，改变了药物的体内分布，主要在肝、脾、骨髓等单核一巨噬绷雠 丰富的器官浓集，这种体内分布的改变必然减少 赃、肾脏和其他正常组织细胞中的药物浓度，因此将对心、肾有较强毒性的药物如阿霉素、两性霉素等制成脂质体，可明显降低其心、肾毒性，这也是靶向制剂用于抗癌药物的主要优点之一。

　　4.提高药物制剂的生物利用度

　　生物利用度bioavailability是指药物被机体吸收进入循环的相对量和速率，用F表示，F=(A／D)×100％，A为进人体循环的量，D为口服剂量。影响生物利用度的因素较多，包括药物颗粒的大小、晶型、填充剂的紧密度、赋型剂及生产工艺等，生物利用度是药物制剂质量的—个重要指标。

　　生物利用度有绝对和相对两种概念：绝对生物利用度是指该药物静脉注射时100％被利用，是该药物的其它剂型与其剂量相等时被机体吸收利用的百分率；相对生物利用度则是以某种任意指定的剂型(如口服水制剂)为100%被利用，然后测定该药物其它剂型在相同条件下的百分利用率。因此，生物利用度是衡量—些不同制剂剂型疗效的—个重要指标。

　　1.以生物粘附微球为载体的应用

　　某些药物如呋塞米、维生素B2等仅在小肠上段有很窄的吸收部位，口服给药由于胃肠排空的影响，生物利用度很低。采用聚乙烯为载体制成生物粘附性微球，与非粘附陛微球作对照，呋塞米的粘附微球组药时，曲线下面积是对照组的118，维生素B2的尿液回收率提高了211倍，同时平均滞留时间(MRT)也延长了。

　　凯时注射液为前列地尔脂微球载体靶向制剂，其常用量为10~20μg，用量小，对全身血影响小，不良反应少。它能特异性地作用于缺血局部，明显扩张病变后狭窄的血管，改变脑组织缺血缺氧状况，提高病人生存质量，是预防和治疗蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的较好药物，值得临床推广。

　　2.以纳米粒为载体的应用

　　最新的研究表明：甘油三酯和油类连合的固液二相载药系统，比传统的硬脂酸载药系统具有更大的载药量，并且更适用于临床。尖锐湿疣具有高复发性，其中潜伏感染被认为是主要复发原因。研究表明以特定脂质体包裹后的鬼臼毒素(PPT)纳米制剂具有较好的皮肤靶向性，能改善PFrr的药代动力学陛质，并在减少药物浓度的情况下提高PPT外用的安全性，同时提高疗效，明显降低尖锐湿疣的复发率。

　　3.以脂质体为载体的应用

　　脂质体对癌症具有明显的靶向作用。阿霉素是临床常用的蒽环类抗恶性肿瘤的药物，抗瘤谱广疗效好。但该药毒性作用严重，使阿霉素的临床应用受到限制。2O世纪70年代末，开始研究用脂质体作为蒽环类抗癌药的有效载体。现在临床前药理实验已证明，用脂质体载运的阿霉素抗瘤作用类似或稍强于游离的阿霉素制剂，而毒性则明显减轻。近年美国FDA已批准了阿霉素脂质体。杨秀岭等报道了脂质体包封阿霉素后可显著增加其靶向性，85％～90％的药物在单核巨噬细胞系统释放，大大降低了阿霉素对心脏、骨髓的毒性，抗癌活性明显增高。

　　综上所述，国内外药学工作者在靶向制剂的研究方面已做了大量工作，尤其在抗癌药物靶向制剂研究开发方面取得了重大进展，有些制剂已用于临床，并显示了令人鼓舞的前景。

　　对于药剂学的发展，第一代：常规制剂，以工艺学为主，生产以手工为主，质量以定性评价为主；第二，缓释长效制剂，以物理化学为基础理论指导，生产以机械化为主，质量控制定量、定性结合；第三代，控释制剂，制剂质量控制要求有体内的生物学指标；第四代，靶向制剂，将有效药物通过制剂学方法导向病变部分，防治与正常的细胞作用，以降低毒性的最佳的质量效果。经研究表明，冬虫夏草多糖普通制剂有显著性治疗效果。中药复方靶向制剂的研究也面临着诸多难点。因此，应该选择药昧较少，疗效显著，著名中药复方来作为开展中药复方靶向制剂研究的突破口。对于中药靶向制剂体内外释放过程如何恰当的描述，是中药靶向制剂质量评价的难点和重点。现在癌症仍是严重威胁人类生命的疾病。第五届亚太癌症预防组织大会发表的《2010年癌症报告》警告说，今后20年世界癌症患者人数将呈快速上升趋势。而靶向制剂被认为是抗癌药的适宜剂型。