連鎖分析

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　　連鎖分析是基於家系研究的一種方法，是單基因遺傳病定位克隆方法的核心。它是利用遺傳標記在家系中進行分型(Genotyping)，再利用數學手段計算遺傳標記在家系中是否與疾病產生共分離。連鎖分析是利用連鎖的原理研究致病基因與參考位點(遺傳標記)的關係。

　　根據孟德爾分離率，如果同一染色體上的位點不連鎖，那麼遺傳標記將獨立於致病基因而分離，與致病基因位於同一單倍體或不同單倍體的機會各占一半，否則表明連鎖的存在。

　　基因定位的連鎖分析是根據基因在染色體上呈直線排列，不同基因相互連鎖成連鎖群的原理，即應用被定位的基因與同一染色體上另一基因或遺傳標記相連鎖的特點進行定位。

　　生殖細胞在減數分裂時發生交換，一對同源染色體上存在著兩個相鄰的基因座位，距離較遠，發生交換的機會較多，則出現基因重組；若兩者較近，重組機會較少。重組DNA和分子克隆技術的出現，發現了許多遺傳標記——多態位點，利用某個擬定位的基因是否與某個遺傳存在連鎖關係，以及連鎖的緊密程度就能將該基因定位到染色體的一定部位，使經典連鎖方法獲得新的廣闊用途，成為人類基因定位的重要手段。

　　染色體上兩個位點從親代傳給子代時，若相距1cM，就有1%的重組機會。整個人類基因組含3.2×109bp，相應約有3300cM，每個染色體平均約有150cM，1cM約為1000kb。因此，一個致病基因和標記位點緊密連鎖，二者不須在同一條染色體的同一區段，一條染色體可以產生大量的DNA多態，只要提供足夠的家系，按孟德爾方式遺傳的疾病都可將其基因定位。

　　儘管連鎖分析在實際研究中已經證實可靠有效，但在對於複雜疾病的研究中，卻存在很大的局限性。首先，連鎖分析更適用於單基因疾病的遺傳研究，而在目前已知的疾病當中，複雜疾病占了絕大多數。其次，連鎖分析對於致病性高、數量少的遺傳變異具有較好的適用性，但對於中效甚至弱效的突變則顯得力不從心。

　　最後，通過連鎖分析在染色體上的定位通常是cM級別，也就是百萬個鹼基對，這其中包含的成百上千的基因，要精細定位出突變位點仍有很長的路要走。因此對於複雜疾病，連鎖分析只能提供部分參考性意見。