连锁分析

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　　连锁分析是基于家系研究的一种方法，是单基因遗传病定位克隆方法的核心。它是利用遗传标记在家系中进行分型(Genotyping)，再利用数学手段计算遗传标记在家系中是否与疾病产生共分离。连锁分析是利用连锁的原理研究致病基因与参考位点(遗传标记)的关系。

　　根据孟德尔分离率，如果同一染色体上的位点不连锁，那么遗传标记将独立于致病基因而分离，与致病基因位于同一单倍体或不同单倍体的机会各占一半，否则表明连锁的存在。

　　基因定位的连锁分析是根据基因在染色体上呈直线排列，不同基因相互连锁成连锁群的原理，即应用被定位的基因与同一染色体上另一基因或遗传标记相连锁的特点进行定位。

　　生殖细胞在减数分裂时发生交换，一对同源染色体上存在着两个相邻的基因座位，距离较远，发生交换的机会较多，则出现基因重组；若两者较近，重组机会较少。重组DNA和分子克隆技术的出现，发现了许多遗传标记——多态位点，利用某个拟定位的基因是否与某个遗传存在连锁关系，以及连锁的紧密程度就能将该基因定位到染色体的一定部位，使经典连锁方法获得新的广阔用途，成为人类基因定位的重要手段。

　　染色体上两个位点从亲代传给子代时，若相距1cM，就有1%的重组机会。整个人类基因组含3.2×109bp，相应约有3300cM，每个染色体平均约有150cM，1cM约为1000kb。因此，一个致病基因和标记位点紧密连锁，二者不须在同一条染色体的同一区段，一条染色体可以产生大量的DNA多态，只要提供足够的家系，按孟德尔方式遗传的疾病都可将其基因定位。

　　尽管连锁分析在实际研究中已经证实可靠有效，但在对于复杂疾病的研究中，却存在很大的局限性。首先，连锁分析更适用于单基因疾病的遗传研究，而在目前已知的疾病当中，复杂疾病占了绝大多数。其次，连锁分析对于致病性高、数量少的遗传变异具有较好的适用性，但对于中效甚至弱效的突变则显得力不从心。

　　最后，通过连锁分析在染色体上的定位通常是cM级别，也就是百万个碱基对，这其中包含的成百上千的基因，要精细定位出突变位点仍有很长的路要走。因此对于复杂疾病，连锁分析只能提供部分参考性意见。