靶向製劑

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靶向製劑(Targeting Drug System,TDS)

　　靶向製劑亦稱靶向給藥系統，是指藉助載體、配體或抗體將藥物通過局部給藥、胃腸道或全身血液迴圈而選擇性地濃集定位於靶組織、靶器官、靶細胞、或細胞內結構的給藥系統。

　　(1)靶向製劑按藥物作用水平分類。將靶向給藥製劑分為3個組別：一級靶向，如微粒載體製劑只能將藥物輸送至特定的器官；二級靶向系指能將藥物輸送至某器官的特定部位；三級靶向，系指能將藥物輸送至特定部位的病變細胞內。如若能將藥物製成三級靶向製劑，則可使藥物在細胞水平上發揮作用，藥物可專門攻擊病變細胞，對正常細胞沒有或幾乎沒有不良的影響，可使藥物的療效達到最理想的程度。

　　(2)靶向製劑按載體分類：

　　生物粘附微球靶向製劑：生物粘附徽球是指藥物與粘附材料分散在載體中或粘附材料包裹藥物的微球。由於這類微球在到達牯膜錶面時，其中的粘附材料可與生物粘膜產生粘附作用，併在粘膜錶面滯留較長的時問，從而真正達到持續釋放藥物的目的，因而可進一步提高難溶性藥物、胃腸道吸收部位狹窄藥物的生物利用度。

　　納米粒靶向製劑：是指粒徑在10～1000nm的膠體給藥系統，以毒性低、生物相容性好、生物可降解的固態天然或合成的類脂為載體，將藥物吸附或包裹於脂質膜中製成的新—代納米粒給藥系統，具有可以控制藥物釋放、避免藥物的降解或泄漏以及良好的靶向性等優點。

　　脂質體靶向製劑：是一種人工膜。在水中磷脂分子親水頭部插入水中，疏水尾部伸向空氣，攪動後形成雙層脂分子的球形脂質體，直徑25～1000nm不等。脂質體可用於轉基因，或製備的藥物，利用脂質體可以和細胞膜融合的特點，將藥物送入細胞內部。

　　1.定位濃集

　　在靶器官或作用部位釋藥，同時全身攝取很少。這樣，既可以提高療效，又可降低藥物的毒副作用。能到達靶器官、靶細胞，甚至細胞內的結構，並要求有_定濃度的藥物停留相當長的時間，以便發揮藥效。

　　2.控制釋藥

　　許多藥物在體內迅速被代謝或排泄，故作用時間較短。將藥物包封成脂質體，由於減少了腎排泄和代謝而延長其在血液中的滯留時間，使某些藥物在體內恆定地緩慢釋放，從而延長藥物的作用時間。

　　控制釋藥系統是以時辰藥物治療學為指導，時辰藥理學原理為設計依據，根據人體生物節律變化特點，利用相關技術和輔料調節製劑的釋藥行為，按照生理和治療需要而定時、定量釋藥的一種新型給藥體系。控制試劑可按需要在預定時間內控制釋藥速率，使人體獲得平穩有效治療的血藥濃度。使療效一劑量最佳化、減少用藥劑量，服用次數和藥物的不良反應。

　　3.低毒副作用

　　靶向製劑註射給藥後，改變了藥物的體內分佈，主要在肝、脾、骨髓等單核一巨噬綳讎 豐富的器官濃集，這種體內分佈的改變必然減少 贓、腎臟和其他正常組織細胞中的藥物濃度，因此將對心、腎有較強毒性的藥物如阿黴素、兩性黴素等製成脂質體，可明顯降低其心、腎毒性，這也是靶向製劑用於抗癌藥物的主要優點之一。

　　4.提高藥物製劑的生物利用度

　　生物利用度bioavailability是指藥物被機體吸收進入迴圈的相對量和速率，用F表示，F=(A／D)×100％，A為進人體迴圈的量，D為口服劑量。影響生物利用度的因素較多，包括藥物顆粒的大小、晶型、填充劑的緊密度、賦型劑及生產工藝等，生物利用度是藥物製劑質量的—個重要指標。

　　生物利用度有絕對和相對兩種概念：絕對生物利用度是指該藥物靜脈註射時100％被利用，是該藥物的其它劑型與其劑量相等時被機體吸收利用的百分率；相對生物利用度則是以某種任意指定的劑型(如口服水製劑)為100%被利用，然後測定該藥物其它劑型在相同條件下的百分利用率。因此，生物利用度是衡量—些不同製劑劑型療效的—個重要指標。

　　1.以生物粘附微球為載體的應用

　　某些藥物如呋塞米、維生素B2等僅在小腸上段有很窄的吸收部位，口服給藥由於胃腸排空的影響，生物利用度很低。採用聚乙烯為載體製成生物粘附性微球，與非粘附陛微球作對照，呋塞米的粘附微球組藥時，曲線下麵積是對照組的118，維生素B2的尿液回收率提高了211倍，同時平均滯留時間(MRT)也延長了。

　　凱時註射液為前列地爾脂微球載體靶向製劑，其常用量為10~20μg，用量小，對全身血影響小，不良反應少。它能特異性地作用於缺血局部，明顯擴張病變後狹窄的血管，改變腦組織缺血缺氧狀況，提高病人生存質量，是預防和治療蛛網膜下腔出血後腦血管痙攣的較好藥物，值得臨床推廣。

　　2.以納米粒為載體的應用

　　最新的研究表明：甘油三酯和油類連合的固液二相載藥系統，比傳統的硬脂酸載藥系統具有更大的載藥量，並且更適用於臨床。尖銳濕疣具有高複發性，其中潛伏感染被認為是主要複發原因。研究表明以特定脂質體包裹後的鬼臼毒素(PPT)納米製劑具有較好的皮膚靶向性，能改善PFrr的藥代動力學陛質，併在減少藥物濃度的情況下提高PPT外用的安全性，同時提高療效，明顯降低尖銳濕疣的複發率。

　　3.以脂質體為載體的應用

　　脂質體對癌症具有明顯的靶向作用。阿黴素是臨床常用的蒽環類抗惡性腫瘤的藥物，抗瘤譜廣療效好。但該藥毒性作用嚴重，使阿黴素的臨床應用受到限制。2O世紀70年代末，開始研究用脂質體作為蒽環類抗癌藥的有效載體。現在臨床前藥理實驗已證明，用脂質體載運的阿黴素抗瘤作用類似或稍強於游離的阿黴素製劑，而毒性則明顯減輕。近年美國FDA已批准了阿黴素脂質體。楊秀嶺等報道了脂質體包封阿黴素後可顯著增加其靶向性，85％～90％的藥物在單核巨噬細胞系統釋放，大大降低了阿黴素對心臟、骨髓的毒性，抗癌活性明顯增高。

　　綜上所述，國內外藥學工作者在靶向製劑的研究方面已做了大量工作，尤其在抗癌藥物靶向製劑研究開發方面取得了重大進展，有些製劑已用於臨床，並顯示了令人鼓舞的前景。

　　對於藥劑學的發展，第一代：常規製劑，以工藝學為主，生產以手工為主，質量以定性評價為主；第二，緩釋長效製劑，以物理化學為基礎理論指導，生產以機械化為主，質量控制定量、定性結合；第三代，控釋製劑，製劑質量控制要求有體內的生物學指標；第四代，靶向製劑，將有效藥物通過製劑學方法導向病變部分，防治與正常的細胞作用，以降低毒性的最佳的質量效果。經研究表明，冬蟲夏草多糖普通製劑有顯著性治療效果。中藥復方靶向製劑的研究也面臨著諸多難點。因此，應該選擇藥昧較少，療效顯著，著名中藥復方來作為開展中藥復方靶向製劑研究的突破口。對於中藥靶向製劑體內外釋放過程如何恰當的描述，是中藥靶向製劑質量評價的難點和重點。現在癌症仍是嚴重威脅人類生命的疾病。第五屆亞太癌症預防組織大會發表的《2010年癌症報告》警告說，今後20年世界癌症患者人數將呈快速上升趨勢。而靶向製劑被認為是抗癌藥的適宜劑型。